Introducción

Se estima que 382 millones de personas en todo el mundo tienen diabetes, y ésta representa una de las principales causas de neuropatía, especialmente la forma de polineuropatía distal simétrica (más del 90% de los casos). Esta neuropatía afecta el área distal de los pies y los dedos de los pies, y progresa lentamente en forma proximal, hasta las piernas y los muslos, con pérdida progresiva de neuronas autonómicas y somáticas (lo que se asocia además con retinopatía y nefropatía). Las consecuencias clínicas de esta neuropatía son las úlceras en los pies y el dolor neuropático, y se asocian con morbimortalidad importante.

El dolor representa una de las principales causas de consulta, y afecta a un 10% al 26% de los individuos con la enfermedad. Este dolor es punzante, lancinante o se presenta como quemazón o una sensación eléctrica, la gravedad es moderada a grave, empeora durante la noche y puede dificultar el sueño. Se suele acompañar por alodinia (que afecta considerablemente la calidad de vida), dificulta las actividades de la vida cotidiana y afecta negativamente el estado de ánimo y las interacciones sociales.

Se cree que la causa del dolor por neuropatía diabética (DND) podría relacionarse con el trastorno de los vasos sanguíneos que irrigan los nervios, la activación de células de la glía por fenómenos metabólicos y autoinmunitarios, los cambios en la expresión de canales de sodio y calcio y mecanismos de dolor central.

Algunos factores de riesgo asociados con este tipo de dolor son el empeoramiento de la tolerancia a la glucosa, la mayor edad y duración de la diabetes, el consumo de alcohol y el hábito de fumar. Por el momento hay tres fármacos aprobados para tratar el DND en los Estados Unidos (duloxetina, pregabalina y tapentadol), pero en muchos pacientes el alivio del dolor no es suficiente y es necesario utilizar distintos fármacos con varios mecanismos de acción.

Fisiopatología del DND

Se desconoce en gran medida por qué algunos pacientes presentan complicaciones de la diabetes como DND y otros no, y se ha observado que la intensidad del dolor no se relaciona con la gravedad de la neuropatía, e incluso puede estar presente en sujetos sin daño neuronal. Se cree que el efecto tóxico de la hiperglucemia representa un factor importante para la aparición de esta complicación, pero hay otros fenómenos que parecen tener un papel en la fisiopatogenia del cuadro.

La menor secreción de insulina o la resistencia a esta hormona generan hiperglucemia, y ésta se asocia con estrés osmótico intracelular por acumulación de sorbitol (aunque este fenómeno no se correlaciona con el daño sobre las neuronas) e hiperactividad de la vía de los polioles, con mayor recambio de distintos cofactores y menor reducción y regeneración de glutatión, además de la mayor producción de productos avanzados de la glucosilación (advanced glycation end products [AGE]) y activación del diacilglicerol y la quinasa de proteínas C. Los inhibidores de la reductasa de aldosa son capaces de evitar la neuropatía diabética en modelos con animales, pero en pruebas en seres humanos se asocian con toxicidad que limita su uso.

Las vías de polioles podrían representar la principal causa de estrés oxidativo relacionado con la diabetes, pero la autooxidación de la glucosa y sus metabolitos, además de la presencia de AGE, las alteraciones en la función mitocondrial, la activación de la quinasa de proteínas C y la sobreactividad de la vía de la hexosamina podrían también asociarse con este proceso.

Las alteraciones del metabolismo de la glucosa y los déficits en las defensas antioxidantes podrían ser importantes para la formación de radicales libres y estar relacionados con la neuropatía diabética. También parece haber un papel de las especies reactivas del nitrógeno, como el peroxinitrito, en la aparición de la diabetes y sus complicaciones.

Existen discrepancias entre los estudios en cuanto a la utilidad de antioxidantes como el ácido lipoico alfa para tratar este cuadro. El DND se asocia muchas veces con daño microvascular, con menor perfusión periférica, isquemia de los nervios y mayor grosor de la pared vascular y procesos de hialinización de la lámina basal (secundarios a mayor presión intersticial en los nervios, mayor presión en los capilares y acúmulo de fibrina y trombos).

La hiperglucemia es capaz de provocar hipoxia neuronal, especialmente en nervios sensitivos, con alteración de la estabilidad eléctrica. La isquemia sobre las neuronas genera pérdida progresiva de la inervación en segmentos proximales y distales, con menor densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas, degeneración y retracción axonal (especialmente en sujetos sin dolor).

También hay alteraciones en la vaina de mielina, probablemente por trastornos de la capacidad de las células de Schwann para mantener su función. La función del endotelio de los vasos en pacientes con DND está alterada, con menor respuesta de vasodilatación inducida por acetilcolina en comparación con controles sanos y menor vasoconstricción inducida por el sistema simpático.

Las terminaciones nerviosas dañadas generan potenciales de acción distorsionados, lo que el sistema nervioso central interpreta como dolor o disestesias. Este fenómeno se debe a cambios en la expresión de distintos canales como consecuencia del daño, con mayor proporción (y fosforilación, lo que induce mayor actividad) de canales de sodio regulados por voltaje, lo que provoca hiperexcitabilidad (existen pruebas de este fenómeno en los ganglios de la raíz dorsal en modelos con animales). También parece haber trastornos de los canales de calcio en estos sujetos, con mayor ingreso de este elemento en neuronas sensitivas y alteración de la liberación de sustancia P y glutamato, y en las corrientes de potasio.

La microglía y la macroglía son parte importante del sistema nervioso, puesto que mantienen la homeostasis, forman la mielina y apoyan y protegen las neuronas. El daño de los nervios periféricos se asocia con activación de la microglía, y ésta se relaciona con producción de varios mediadores inflamatorios como citoquinas, quimioquinas y sustancias citotóxicas (como óxido nítrico y radicales libres).

En pacientes con diabetes estas respuestas se acentúan, y esto a su vez se relaciona con cambios en las neuronas sensitivas y sobreexpresión de canales de sodio, además de trastornos en la capacidad de los astrocitos de eliminar neurotransmisores presentes en la sinapsis. El DND se asocia con hiperactividad del cuerno dorsal y cambios neuroplásticos en neuronas sensitivas centrales, probablemente por la mayor liberación de glutamato, mayor expresión de N-metil-D-aspartato y mayor señalización por AMP cíclico, además de reducción de la actividad de ácido gamma aminobutírico (GABA).

En pacientes con DND se han informado cambios en el tálamo (especialmente el núcleo ventral posterolateral, que procesa estímulos nociceptivos que provienen del tracto espinotalámico), la corteza y la médula rostroventromedial, lo que explica el componente central del dolor. La presencia de mayor transmisión glutamatérgica en la corteza cingulada anterior se asocia con mayor percepción negativa del componente afectivo del dolor, y es posible que en sujetos con diabetes haya alteraciones en la liberación de serotonina inducida por opioides, por lo que habría menor respuesta al sistema opioide endógeno, y cambios en los niveles de noradrenalina, que tienen un papel en la modulación descendente del dolor crónico.

Tratamiento del DND y conclusiones

Excepto por el control de la glucemia, los tratamientos farmacológicos del DND se basan en los síntomas y no en los mecanismos fisiopatológicos, y su uso es limitado debido a la baja eficacia y al riesgo de efectos adversos, además de la aparición de tolerancia. Los fármacos aprobados para el tratamiento de este cuadro no son completamente eficaces para el manejo del dolor, por lo que se suelen probar distintos fármacos con varios mecanismos de acción.

La pregabalina es un anticonvulsivo que actúa como análogo del GABA y se une a los canales de calcio presinápticos regulados por voltaje, con inhibición de la liberación de neurotransmisores excitatorios, y es administrado en pacientes con neuralgia posherpética, DND y dolor neuropático secundario a lesiones de la médula espinal. El número necesario a tratar (NNT) de este fármaco para el DND es de 6.3, y además del efecto analgésico se asoció con actividad ansiolítica y efectos beneficiosos sobre el sueño y la calidad de vida. Algunos efectos adversos asociados con su uso son mareos, somnolencia, edema periférico, cefaleas y aumento de peso.

El NNT del gabapentín, fármaco con mecanismo de acción similar, es de 5.8, por lo que también sería útil para manejar este cuadro. La duloxetina es un antidepresivo que inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina y se considera eficaz para tratar el DND (además de cuadros como la fibromialgia y el dolor musculoesquelético crónico), incluso en sujetos en quienes el gabapentín no es eficaz y con efecto sostenido durante hasta seis meses.

El NNT para DND asociado con este fármaco es de 1.3 a 5.1, y algunos efectos adversos relacionados con su uso fueron náuseas, somnolencia y mareos. La venlafaxina es otro fármaco de este grupo que mejoraría el DND, con NNT de 2.2 a 5.1 y número necesario para dañar (NND) de 9.6 y 16.2 (para efectos adversos leves y graves, respectivamente).

Otras alternativas son los antidepresivos tricíclicos, como la amitriptilina (con efecto similar al gabapentín y la duloxetina) o la nortriptilina, con NNT de 1.3 y NND de 4.2 a 10.7 (los efectos adversos asociados fueron xerostomía, hipotensión postural, arritmias, trastornos cognitivos, constipación y retención urinaria). El tramadol es un opioide indicado frecuentemente en el DND, puesto que mejora el desempeño físico y social pese a tener efectos adversos como náuseas, constipación, cefaleas y somnolencia.

La morfina reduce los puntajes diarios de dolor y la oxicodona mejora la intensidad del dolor y la calidad de vida, y esta última podría además amplificar la acción del gabapentín. El efecto antihiperalgésico de los opioides es mejorado cuando se asocia con fármacos como la amitriptilina, la moclobemida o la reboxetina.

El tapentadol es un agonista del receptor opioide mu e inhibidor de la recaptación de noradrenalina aprobado para tratar el DND, además de otras formas de dolor crónico como la osteoartritis de rodilla o la lumbalgia, con un perfil adecuado de seguridad. En el 50% de las personas tratadas con este fármaco hay al menos 30% de reducción del dolor.

Otros fármacos utilizados en ocasiones para tratar el DND son la crema tópica con 0.025% a 0.075% de capsaicina, agonista del receptor vanilloide potencial transitorio 1 que se expresa en células no mielinizadas C (y reducen la transmisión de estímulos dolorosos de nervios periféricos al sistema nervioso central) y se asocia con pocos efectos adversos sistémicos y bajo riesgo de interacciones medicamentosas, los parches con lidocaína (bloqueante de canales de sodio que contrarrestan la hiperexcitabilidad de nociceptores periféricos), el ácido lipoico alfa (que reduce el estrés oxidativo, con acciones antiinflamatorias) o los sprays con dinitrato de isosorbide (vasodilatador que depende del óxido nítrico).

Los autores concluyen que para mejorar el DND es necesario el control adecuado de la glucemia y tomar otras medidas del estilo de vida, como el cese del tabaquismo y el menor consumo de alcohol, además de indicar farmacoterapia. Los medicamentos aprobados para el manejo de este cuadro reducen el dolor y mejoran la calidad de vida de los pacientes, pero no son capaces de eliminar o evitar completamente la neuropatía, incluso cuando se combinan. El tratamiento debe basarse en los síntomas del paciente, el nivel de dolor y el perfil de efectos adversos.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica