Introducción

Aunque la prevalencia exacta del dolor neuropático no se conoce con exactitud, se calcula que este síntoma lo presenta aproximadamente el 1% de la población. Las causas son múltiples, entre ellas los traumatismos, las infecciones, los trastornos metabólicos, la quimioterapia, la cirugía, la radioterapia, el efecto de neurotoxinas, la compresión nerviosa, la inflamación o la infiltración tumoral. Se lo puede clasificar en central o periférico, según la localización de la lesión. La hiperalgesia y la alodinia son características del dolor neuropático que se suelen asociar con parestesias o sensación de quemazón.

Las causas más frecuentes del dolor neuropático son la neuralgia posherpética (NPH) y la neuropatía diabética dolorosa (NDD). La primera es una complicación del herpes zóster definida como el dolor que persiste durante más de tres meses luego de la desaparición de las lesiones cutáneas. Se presenta entre el 10% y el 34% de las personas que padecen de esta afección, aunque en los mayores de 60 años la incidencia es de aproximadamente el 50%.

La NDD, a su vez, es una de las complicaciones más frecuentes de la diabetes y, en el mundo occidental, es la causa más común de neuropatía. Se suele presentar como una polineuropatía sensitiva distal, simétrica, dolorosa, que altera el desempeño y la calidad de vida de los pacientes. Se estima que entre el 10% y el 66% de los individuos con diabetes presentan neuropatía y entre el 10% y el 20%, NDD, aunque la frecuencia alcanza al 32% de los pacientes con diabetes tipo 2.

En la actualidad, los tratamientos disponibles para los cuadros neuropáticos son útiles únicamente para reducir los síntomas, sobre todo el dolor.

En este artículo se analizó la eficacia de los fármacos disponibles para el tratamiento de la NPH y la NDD.

Métodos

Los autores analizaron la información proveniente de los estudios aleatorizados y controlados con placebo realizados en pacientes mayores de 18 años con NPH y NDD, disponible en las bases de datos Web of Science, PubMed y MEDLINE. En estos artículos se evalúa la eficacia y las limitaciones de los fármacos y de las combinaciones de drogas disponibles.

Para el análisis, los investigadores definieron la eficacia de un fármaco como la reducción del dolor de por lo menos el 50%, pero dado que esta información no se pudo extraer de todos los estudios, los autores incluyeron también a los pacientes que presentaron una disminución significativa del síntoma luego de un tratamiento determinado.

Seleccionaron 76 estudios que cumplían los criterios establecidos para la revisión: ser aleatorizados y a doble ciego, y describir la tasa de abandono del tratamiento. De estos trabajos, 26 incluyeron pacientes con NPH, 49 incluyeron  sujetos con NDD y uno involucró enfermos con ambas formas de neuralgia.

Tratamiento farmacológico del dolor neuropático

Antidepresivos

Los antidepresivos tricíclicos (ADT) fueron durante años los fármacos de primera elección para el tratamiento del dolor neuropático. Estos inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina en el sistema nervioso central (SNC) y, de esta forma, activan las vías descendentes de la analgesia; además, inhiben la hiperexcitabilidad del nervio.

En estudios aleatorizados, controlados con placebo, a doble ciego y comparativos, se ha observado que la amitriptilina y la desipramina son eficaces para el tratamiento de la NPH. El 67% de los pacientes tratados con amitriptilina y el 63% de los que recibieron desipramina refirieron un alivio del dolor por lo menos moderado. La amitriptilina fue superior al lorazepam y a la maprotilina, pero demostró eficacia similar a la nortriptilina en pacientes con NPH. Sin embargo, la incidencia de efectos adversos (EA) fue mayor con amitriptilina que con nortriptilina. En otro estudio se demostró que la combinación de amitriptilina con flufenazina era superior al ADT solo.

En tres estudios se evaluó la eficacia de los ADT en pacientes con NDD. Entre el 51% y el 58% de los enfermos refirieron alivio del dolor con estos fármacos. La amitriptilina resultó levemente superior a la maprotilina, y la clomipramina en dosis de 50 a 75 mg/día fue superior a la desipramina en dosis de 50 a 200 mg/día. La tasa de respuesta a la desipramina fue del 36% y a la clomipramina, del 52%. La combinación de flufenazina con nortriptilina resultó más eficaz en esta población.

Los autores advierten que la mayoría de los estudios en que se analizó la eficacia de los ADT fueron de diseño transversal e incluyeron pocos pacientes.

Los EA más frecuentemente descritos de los ADT son los mareos, la xerostomía, la sedación y la visión borrosa. En los pacientes con enfermedades cardíacas, pueden causar arritmias, aumentar la incidencia de infarto agudo de miocardio y de insuficiencia cardíaca congestiva, y en los ancianos, aumentan el riesgo de caídas por hipotensión ortostática. Por esto, sumado a las interacciones farmacológicas de estas drogas, su utilización en la práctica se ve limitada. Además, estos fármacos se deben emplear con precaución en los pacientes con alto riesgo de suicidio, glaucoma y retención urinaria.

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), como la venlafaxina y la duloxetina, también son eficaces para el tratamiento del dolor neuropático. Se ha demostrado que la venlafaxina de liberación prolongada en dosis de 75 a 225 mg/día reduce significativamente el dolor por NDD, aunque en otro estudio se observó que no sería superior a la imipramina. Los autores señalan que la baja eficacia de la venlafaxina registrada en ese estudio podría deberse al diseño y a la población incluida en ese ensayo clínico. Los EA más frecuentes de la venlafaxina son la dispepsia, las náuseas, la sudoración, la somnolencia y el insomnio.

En un estudio en el que se incluyeron 457 pacientes con NDD se analizó la eficacia de la duloxetina, fármaco que en dosis de 60 a 120 mg/día causó una disminución significativa del dolor y la mejoría del desempeño. Estos resultados fueron confirmados en otros dos ensayos clínicos. Los EA más frecuentes de la duloxetina son la somnolencia, las náuseas, la dispepsia, la hiperhidrosis, la constipación, los mareos y la xerostomía, que en los estudios fueron catalogados como leves a moderados.

Los resultados de los ensayos en los que se analizó la eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en pacientes con NDD, son contradictorios. La paroxetina en dosis de 20 mg/día y el citalopram en dosis de 40 mg/día resultaron superiores al placebo en el alivio del dolor, mientras que la fluoxetina en dosis de 40 mg/día no fue superior al placebo. En un metanálisis se demostró que los ISRS no son superiores a los ADT, aunque tienen menos EA. Según un análisis publicado, el 30% de los pacientes que recibe ISRS presentará disminución significativa del dolor, pero también el 30% tendrá EA. Actualmente se sugiere la utilización de ISRS en los pacientes que no responden a los ADT, aunque la información que sustenta esas recomendaciones proviene de dos estudios de muestras pequeñas. Los EA más frecuentes de los ISRS son los trastornos gastrointestinales y la disfunción sexual.

Anticomiciales

El mecanismo de acción de la carbamacepina es el bloqueo de los canales de sodio y de calcio dependientes del voltaje. Este fármaco sería eficaz para el alivio del dolor en los pacientes con NDD, aunque los estudios en los que se analizó la eficacia de este agente tienen limitaciones importantes. Los EA más frecuentes de esta droga son los mareos, la visión borrosa, las náuseas y los vómitos. Además, este fármaco es un potente inductor enzimático por lo que interactúa con numerosas drogas.

En un estudio de diseño transversal se observó que la fenitoína en dosis de 300 mg/día durante dos semanas fue eficaz para reducir el dolor en pacientes con NDD, aunque en otro ensayo no se demostró superioridad del fármaco respecto del placebo, y los individuos que recibieron la droga presentaron una tasa mayor de EA.

El ácido valproico en dosis de 100 mg/día sería eficaz para el alivio del dolor de la NPH, pero no se ha demostrado su eficacia en pacientes con NDD.

Con la oxcarbamacepina, fármaco con un mecanismo de acción similar al de la carbamacepina pero con menos interacciones farmacológicas, se han obtenido resultados contradictorios respecto de su eficacia en los pacientes con NDD.

La lamotrigina, bloqueante de los canales de sodio dependientes del voltaje e inhibidor de la liberación de glutamato en las terminales presinápticas, resultó eficaz para el alivio del dolor en pacientes con NDD en dosis de 25 a 400 mg/día  luego de 6 semanas de tratamiento, aunque según informa otra publicación, no se observaron beneficios con dosis similares. En otro estudio, este fármaco tuvo una eficacia similar a la amitriptilina en pacientes con NDD. Los EA más frecuentes asociados con el uso de este fármaco son  las náuseas, los mareos y las erupciones cutáneas, que pueden ser graves. Dado que puede ser causa de síndrome de Stevens-Johnson, se recomienda la suspensión del fármaco ante la aparición de cualquier forma de exantema. Este EA es dependiente de la dosis y para limitar su aparición se recomienda comenzar el tratamiento con dosis bajas.

El topiramato ejercería su efecto analgésico mediante diversos mecanismos. En un estudio se observó que este fármaco en dosis de 25 a 400 mg/día causaba el alivio del dolor y la mejoría del sueño en pacientes con NDD luego de 12 semanas de tratamiento; pero en otro esnsayo, la diferencia con el placebo no fue significativa. Los EA más frecuentes fueron la fatiga, las náuseas, la pérdida de peso y la somnolencia.

La zonisamida ha sido poco estudiada y en una investigación no se demostró que su utilización redujera el dolor en pacientes con NDD.

El gabapentín y la pregabalina, mediante el bloqueo presináptico de los canales de calcio, inhiben la liberación de neurotransmisores nociceptivos como el glutamato y la sustancia P.

En dos estudios aleatorizados y controlados con placebo se evaluó la eficacia del gabapentín en pacientes con NPH. En el primero, con dosis iniciales de 900 mg/día que se incrementaron hasta un máximo de 3 600 mg/día, el gabapentín fue superior al placebo en cuanto a la reducción significativa del dolor, la mejoría del sueño, de la calidad de vida y del ánimo. En el otro estudio, se observó que el 32% de los pacientes que recibían dosis de 1 800 mg/día y el 34% de los que recibían 2400 mg/día presentaron un alivio del dolor mayor del 50%. Este fármaco sería tan eficaz como la nortriptilina, pero con un mejor perfil de seguridad.

En los pacientes con NDD, el gabapentín fue superior al placebo en cuanto a la reducción del dolor, a la mejoría de los trastornos del sueño, del ánimo y de la calidad de vida. En todos los estudios se observó que esta droga es eficaz para la analgesia cuando se la utiliza en dosis altas, y que las dosis de 900 mg/día son mínimamente eficaces. En un ensayo clínico se observó que el efecto del gabapentín en dosis de 1 800 mg/día era comparable al de la amitriptilina en dosis de 75 mg/día, aunque el número de pacientes incluidos fue pequeño. En otro ensayo clínico con sujetos con NDD se verificó que la combinación de venlafaxina y gabapentín fue superior a este último como único tratamiento.

En una revisión realizada recientemente se concluyó que el gabapentín es eficaz para el tratamiento de la NDD y de la NPH, aunque no sería superior a la carbamacepina. La farmacocinética del gabapentín no es lineal y su biodisponibilidad por vía oral es baja, por lo que se requiere ajustes de dosis durante varias semanas hasta llegar a la dosis eficaz para el tratamiento del dolor. Los EA más frecuentes del gabapentín son los mareos, la somnolencia, las cefaleas, la diarrea y las náuseas, que en general son leves a moderados.

La pregabalina en dosis de 150 mg/día, 300 mg/día y 600 mg/día demostró ser eficaz para el tratamiento de la NPH en estudios aleatorizados a doble ciego y controlados con placebo, tanto en cuanto a la reducción del dolor como a la mejoría del sueño, la calidad de vida y el estado de ánimo. En ensayos de características similares, también se demostró que este fármaco en dosis de 300 mg/día y 600 mg/día es eficaz para el alivio del dolor en pacientes con NDD. Se comprobó además, que la pregabalina es eficaz no sólo cuando se utiliza como monoterapia, sino también cuando se la combina con otros fármacos analgésicos. Hasta el momento, no se han realizado estudios que comparen esta droga con otros fármacos indicados para el tratamiento del dolor neuropático. Los EA más frecuentes de la pregabalina son los mareos, la somnolencia, los edemas periféricos y las cefaleas.

Opioides

La eficacia de estos fármacos para el tratamiento del dolor neuropático no se ha establecido aún.

La oxicodona de liberación controlada en dosis de 20 a 60 mg/día es útil para el alivio del dolor por NPH, aunque con este tratamiento no se ha observado mejoría del sueño y del estado de ánimo. Esta droga en dosis de 20 a 80 mg/día también ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la NDD y se ha observado una mejoría de la calidad de vida en los individuos afectados. Los autores resaltan que en todos los estudios, este fármaco se ha evaluado en combinación con otros analgésicos. Los EA más frecuentes son las náuseas, la constipación, la somnolencia, los mareos y la sudoración.

El tramadol actúa sobre los receptores de opioides mu y también inhibe la recaptación de serotonina y de noradrenalina. En pacientes con NPH y NDD se ha demostrado que este fármaco en dosis de 100 a 400 mg/día  es eficaz para el tratamiento de dolor en comparación con placebo. La eficacia de esta droga sería similar a la de los antidepresivos y a la de los anticomiciales, aunque se deberían realizar más estudios para verificar este dato.

En un estudio se demostró que la morfina por vía intravenosa sería superior al placebo para el tratamiento del dolor neuropático y de la alodinia. En otro ensayo se vio que la morfina y la metadona por vía oral serían similares en cuanto a la eficacia comparadas con los ADT amitriptilina y desipramina, aunque la incidencia de EA con los opioides fue mayor. Los autores destacan que los opioides serían útiles para el tratamiento de la NPH y de la NDD, aunque algunas de sus características como la tolerancia y el riesgo de adicción, al igual que los EA,  limitan su indicación.

Tratamientos tópicos

En un estudio se demostró que los parches de lidocaína al 5% son eficaces para el tratamiento del dolor neuropático y el alivio de la alodinia, y que causan pocos EA, leves y locales. Sin embargo, aún no hay evidencia suficiente para recomendar este tratamiento como terapéutica de primera elección.

La capsaicina es eficaz para el tratamiento de la NPH, pero en los pacientes con NDD los resultados fueron contradictorios. Los EA de este fármaco de aplicación tópica son la sensación de quemazón y el eritema en el sitio de aplicación. No se recomienda su utilización como tratamiento único en los pacientes con dolor neuropático.

Antagonistas NMDA

En pacientes con NDD se ha observado que el dextrometorfano en dosis elevadas, entre 380 y 400 mg/día, es eficaz para el tratamiento del dolor, pero no se han demostrado beneficios en pacientes con NPH. Los EA más frecuentes son los mareos, la sedación y la ataxia.

La memantina no es eficaz para el alivio del dolor en los pacientes con NDD y NPH.

La ketamina tiene una utilidad limitada debido a los EA que causa sobre el SNC, que se presentan con dosis ligeramente superiores a las necesarias para lograr efecto analgésico.

Combinación de pregabalina y gabapentín con opioides

Se ha demostrado que la adición de un segundo analgésico, que podría ser un opioide, es útil cuando el gabapentín es insuficiente para el alivio del dolor en pacientes con NPH y NDD. La combinación de 60 mg/día de morfina con 2 400 mg/día de gabapentín fue más eficaz que cualquiera de los fármacos evaluados individualmente, aun en dosis más elevadas,  para la disminución del dolor en esta población. Además, con esta combinación no aumentó la tasa de EA.

Discusión

De los estudios analizados se desprende que el 50% de los pacientes con NPH y el 60% de los que presentan NDD, aproximadamente, pueden lograr un alivio significativo del dolor con los fármacos disponibles en la actualidad.  La amitriptilina y el gabapentín son los fármacos más estudiados y los que han demostrado mayor eficacia. Aunque se han realizado menos estudios con la desipramina, la imipramina, el ácido valproico, el tramadol y la oxicodona, estos fármacos también producirían un alivio del dolor en el 50% al 60% de los pacientes. Asimismo, la pregabalina, la venlafaxina, la duloxetina y la oxcarbamacepina reducirían este síntoma en aproximadamente el 40% al 50% de los pacientes. Sin embargo, se debe notar que en la mayoría de los estudios los resultados se analizaron luego de pocas semanas de tratamiento, por lo que la eficacia de los fármacos con el uso prolongado aún se desconoce.

Muchos de las drogas hoy disponibles (sobre todo la amitriptilina) presentan numerosas contraindicaciones y pueden producir EA potencialmente graves, lo que limita su utilización. Por ello, los autores destacan la necesidad de elaborar nuevos fármacos para el tratamiento del dolor neuropático, como la lacosamida, que en un estudio de fase II ha resultado eficaz para el alivio del dolor en el 43% de los pacientes con este síntoma de origen neuropático.  Asimismo, señalan la importancia de realizar ensayos en los que se evalúe la eficacia de tratamientos combinados con fármacos con diferentes mecanismos de acción, ya que con esta estrategia se lograría disminuir las dosis y lograr un efecto analgésico mayor.

En estudios preclínicos se ha observado que la inhibición de los canales de sodio y de calcio del asta posterior de la médula espinal permitiría reducir el dolor neuropático, y que fármacos como el gabapentín y la pregabalina en combinación con opioides o antidepresivos podrían tener un efecto analgésico sinérgico.

Los tratamientos combinados serían particularmente útiles en pacientes que no obtienen la analgesia suficiente con un solo fármaco y en aquellos que no toleran dosis elevadas de una droga por la aparición de EA. Los autores recomiendan también la utilización de asociaciones de fármacos al inicio del tratamiento, cuando el dolor es más intenso.