Introducción y objetivos

El tratamiento de los ancianos que presentan dolor neuropático crónico puede ser difícil. Este cuadro clínico es provocado por entidades como la neuropatía periférica diabética dolorosa y la neuralgia posherpética. Entre los motivos de complicación del tratamiento se destacan las comorbilidades clínicas, el empleo de diferentes fármacos y el riesgo de interacciones farmacológicas. Otra cuestión para destacar son las modificaciones farmacocinéticas inherentes a la edad y el empleo inapropiado de fármacos como los antidepresivos tricíclicos (ATC) y las benzodiazepinas. 

La pregabalina se une a la subunidad α2δ de los canales del calcio y tiene un efecto analgésico, ansiolítico y anticonvulsivo. Su perfil de absorción gastrointestinal es lineal, tiene un metabolismo mínimo y se excreta por vía renal. La administración de 150 a 600 mg/día resulta segura y significativamente eficaz en adultos con neuropatía periférica diabética dolorosa o neuralgia posherpética. En cambio, el empleo de 75 mg/día no fue de utilidad en casos de neuropatía periférica diabética dolorosa. Además, los resultados obtenidos ante la administración de 150 mg/día fueron heterogéneos.

Si bien la información sobre el tratamiento de los ancianos con dolor neuropático es insuficiente, se considera que la selección del fármaco debe seguir un patrón similar al aplicado en los pacientes más jóvenes. No obstante, la dosificación debe ser más lenta y cautelosa. El presente análisis post hoc se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad de la pregabalina en ancianos con dolor neuropático.

Métodos

La información se obtuvo a partir de 11 estudios a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, efectuados en pacientes con neuropatía diabética dolorosa o neuralgia posherpética. Sólo se incluyeron los estudios finalizados en 2006 o antes y patrocinados por Pfizer Inc sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento con pregabalina. Los estudios incluyeron un período inicial de 1 semana de duración seguida de 5 a 13 semanas de tratamiento. En la mayoría de los casos la titulación tuvo lugar durante una semana de la fase a doble ciego y la dosis de pregabalina osciló entre 75 y 600 mg/día. No obstante, en un estudio se administró una dosis fija de 150 o 600 mg/día.

Participaron pacientes mayores de 18 años con neuropatía periférica diabética dolorosa o neuralgia posherpética. Los pacientes con la primera entidad presentaban diabetes mellitus tipo 1 o 2 y, en la mayoría de los casos, un cuadro doloroso de más de 1 año evolución. En caso de neuralgia posherpética, el dolor debía tener una evolución ≥ 3 meses o > 6 meses, según el estudio. Sólo se incluyeron pacientes con un puntaje ≥ 40 mm en la escala análoga visual incluida en el Short-Form McGill Pain Questionnaire y con un puntaje ≥ 4 en la Daily Pain Rating Scale (DPRS).

El parámetro principal de eficacia fue el puntaje de la DPRS al final del tratamiento. La disminución del dolor ≥ 30% o ≥ 50% se correspondió con una mejoría moderada o con la respuesta al tratamiento. También se evaluó la afectación del sueño mediante la Daily Sleep Interference Scale (DSIS). La seguridad del tratamiento se valoró según la aparición de eventos adversos y la interrupción motivada por dichos cuadros.

Resultados

Se incluyeron 1 513 pacientes con neuropatía periférica diabética dolorosa y 1 003 pacientes con neuralgia posherpética, la mayoría, caucásicos. El 53.5% eran varones y 50.9% tenían ≥ 65 años. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto al nivel de dolor y de afectación del sueño al inicio del estudio.

La mejoría del puntaje correspondiente al dolor y al sueño asociada con la administración de pregabalina no difirió según la edad de los pacientes. En cambio, la respuesta al placebo fue mayor en los más jóvenes. Este resultado permite sugerir que la respuesta a la pregabalina aumenta a medida que lo hace la edad. En cambio, la respuesta al placebo disminuyó a medida que lo hizo la edad. El tratamiento con 150, 300 y 600 mg/día de pregabalina se asoció con una disminución significativa dependiente de la dosis del puntaje de la DPRS correspondiente al dolor.

Los pacientes de 75 años o más tratados con pregabalina presentaron una mejoría significativa del dolor, sin importar la dosis administrada. Los de 65 a 74 años tratados con cualquiera de las dosis de pregabalina también presentaron una mejoría significativa frente a los pacientes de la misma edad que recibieron placebo. En el grupo de 18 a 65 años, la mejoría sólo fue significativa con la administración de 300 y 600 mg/día de pregabalina, no así con 150 mg/día. El índice de respuesta al tratamiento generalmente fue mayor a medida que aumentó la dosis de pregabalina, sin importar la edad de los pacientes.

Los eventos adversos más frecuentes fueron mareos, somnolencia, edemas periféricos, astenia, xerostomía, aumento ponderal e infecciones. La proporción de pacientes con neuropatía periférica diabética dolorosa o neuralgia posherpética que presentaron eventos adversos no difirió según la edad. Si bien el riesgo relativo de eventos adversos, como la somnolencia y los mareos, fue mayor en los pacientes tratados con pregabalina en comparación con los que recibieron placebo, no se observó un aumento del riesgo asociado con la edad. La discontinuación del tratamiento relacionada con la aparición de eventos adversos fue más frecuente con 300 o 600 mg de pregabalina que con 150 mg o con la administración de placebo. Por último, la discontinuación vinculada a los eventos adversos aumentó a medida que lo hizo la edad de los pacientes.

Discusión

Según lo informado, cerca de la mitad de los pacientes que reciben pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático tienen más de 65 años. Por lo tanto, resulta importante comprender la eficacia y la seguridad del fármaco en este grupo etario. Los resultados del presente análisis permiten indicar que el empleo de pregabalina en ancianos con dolor neuropático se asocia con una eficacia y seguridad comparable con la observada en los pacientes más jóvenes. Tal eficacia fue clínicamente significativa y se vio reflejada en los índices de respuesta, que coincidieron con lo informado en estudios anteriores realizados en pacientes con neuralgia posherpética y neuropatía periférica diabética dolorosa. Hasta el 49% de los pacientes lograron una mejoría significativa del funcionamiento y el desempeño cotidiano al finalizar el tratamiento.

El riesgo relativo de eventos adversos asociado con el empleo de pregabalina no se relacionó con la edad o con el tipo de dolor neuropático. No obstante, se observó un aumento de la frecuencia de discontinuaciones a medida que avanzó la edad de los pacientes, en especial en el caso de la neuralgia posherpética. La aparición de mareos y somnolencia asociada con su administración puede reducirse mediante el aumento paulatino de la dosis. Siempre debe tenerse en cuenta el nivel de función renal y ajustar la dosis de acuerdo con ello. La titulación a partir de dosis efectivas mínimas es especialmente importante en los ancianos con neuralgia posherpética.

No es posible explicar la diferencia de respuesta al placebo observada según la edad de los pacientes. En estudios sobre el dolor, dicha respuesta puede vincularse a la expectativa de beneficio y la activación de las vías de la colecistoquinina y los opioides endógenos. Es posible que la edad tenga un efecto sobre esos sistemas. También es posible que la expectativa de mejoría sea superior en los pacientes más jóvenes.

De acuerdo con las recomendaciones elaboradas por el International Association for the Study of Pain Neuropathic Pain Special Interest Group, la European Federation for Neurological Societies y la Canadian Pain Society, los ATC, la gabapentina y la pregabalina son fármacos de primera línea para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático. No obstante, la American Geriatric Society (AGS) no aconseja el tratamiento con ATC terciarios en los ancianos debido al riesgo de trastornos cardiovasculares y cognitivos. No obstante, la frecuencia de empleo de ATC en los ancianos con dolor neuropático es elevada. Se recomienda precaución al emplear agentes metabolizados por el sistema enzimático citocromo P450 en los pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros fármacos debido al riesgo de interacciones, si bien la pregabalina no es metabolizada por dicho sistema.

Entre las limitaciones del presente análisis se incluye su naturaleza post hoc y la inclusión de una escasa cantidad de pacientes de mayor edad. Asimismo, algunos estudios clínicos incluidos difirieron en cuanto a los criterios de selección de los participantes, lo cual podría afectar los resultados. Por último, la generalización de los resultados a la población evaluada en la práctica clínica puede ser inapropiada debido a la aplicación de criterios de inclusión y exclusión.

Conclusión

El tratamiento con 150 a 600 mg/día de pregabalina disminuyó el dolor y mejoró el sueño en pacientes mayores de 65 años con dolor neuropático. La mejoría fue comparable con la alcanzada por los pacientes más jóvenes. Entre los eventos adversos más frecuentes asociados con su administración se incluyen somnolencia, aumento ponderal, xerostomía, astenia y mareos. La aparición de estos efectos se asoció con la dosis de pregabalina, pero no guardó relación con la edad o el tipo de dolor neuropático. Siempre debe considerarse que los pacientes ancianos requieren un ajuste lento de la dosis a fin de mejorar la tolerabilidad del tratamiento.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica