Introducción y objetivos
La neuropatía diabética dolorosa (NDD) es un cuadro que puede afectar en forma significativa la calidad de vida. Lamentablemente, sólo existen opciones terapéuticas paliativas para estos pacientes. Estas opciones incluyen la administración de antidepresivos, anticonvulsivos, capsaicina, estabilizadores de membrana y analgésicos. No obstante, la eficacia de estas drogas es limitada y su administración se asocia con la aparición de efectos adversos graves. Por lo tanto, resulta necesario investigar nuevas opciones que permitan mejorar la calidad de vida de los pacientes con NDD.
La amitriptilina es la droga recomendada por la American Diabetes Association para el tratamiento de los sujetos con NDD. Sin embargo, su administración puede asociarse con efectos adversos graves. Según lo informado, la pregabalina es útil en caso de dolor neuropático y trastornos del sueño vinculados con la NDD. De hecho, la Food and Drug Administration aprobó su empleo en caso de esta última afección. El mecanismo de acción de la pregabalina reside en la unión selectiva a la subunidad alfa2-delta de los canales de calcio dependientes de voltaje. Si bien esta droga es considerada segura y eficaz, no existen estudios de comparación entre el empleo de pregabalina o amitriptilina en pacientes con NDD.
Pacientes y métodos
El presente estudio tuvo una duración de 14 semanas y fue a doble ciego, cruzado y controlado con un comparador activo.
Participaron pacientes de 18 a 75 años con neuropatía dolorosa asociada con la presencia de diabetes tipo 2. El cuadro clínico debía tener una duración mínima de un mes. Sólo se incluyeron sujetos que habían logrado la estabilización de la glucemia mediante tratamiento hipoglucemiante. La presencia de NDD se corroboró según los antecedentes, la sintomatología que presentaban los pacientes y los resultados de un examen clínico específico.
El parámetro principal de eficacia fue la disminución del puntaje correspondiente al dolor evaluado mediante la Visual Analogue Scale (VAS). En segundo lugar se aplicó el Short Form McGill Pain Questionnaire, una escala tipo Likert de 5 puntos para la evaluación del dolor y la Hamilton Rating Scale for Depression. Asimismo, se consideraron los cambios del patrón de sueño y se aplicó la escala Patient’s Global Impression of Change.
La seguridad de la terapia se evaluó según la aparición de eventos adversos y la preferencia del paciente por el tratamiento. También se consideraron las características demográficas y se llevaron a cabo análisis de laboratorio.
Durante la primera semana de estudio se evaluó el estado inicial de los participantes. Luego se inició el tratamiento con pregabalina o amitriptilina durante un período de 5 semanas. A continuación, se aplicó un período de reposo farmacológico de 3 semanas y luego se administró la droga que no se había empleado durante la etapa anterior. El tratamiento se inició con dos tomas diarias de 75 mg/día de pregabalina o con una toma de 10 mg/día de amitriptilina. Los pacientes tratados con esta última recibieron una toma adicional de placebo para evitar diferencias frente a los tratados con pregabalina. La dosis de pregabalina y amitriptilina se aumentó hasta un máximo de 300 mg y 50 mg, respectivamente, según la respuesta y la tolerabilidad. En cada consulta se evaluó el cumplimiento terapéutico.
Resultados
El estudio fue completado por 44 pacientes. Se administró una media de dosis de pregabalina y amitriptilina de 218 y 16 mg/día, respectivamente. Según los resultados de la VAS, el 77% de los pacientes respondió al tratamiento con pregabalina y el 73% respondió ante la administración de amitriptilina. El 48%, 13% y 15% de los pacientes tratados con pregabalina presentaron una mejoría elevada, moderada o leve, respectivamente. Esto se verificó en el 34%, 11% y 27% de los individuos que recibieron amitriptilina, en el mismo orden. No se observaron diferencias significativas entre ambos tratamientos en términos de eficacia. El 34% de los pacientes prefirió el tratamiento con amitriptilina, el 43% eligió la pregabalina y el 23% no refirió preferencia por alguna de las drogas.
Se registraron 52 eventos adversos. El 65.4% se relacionó con el tratamiento con amitriptilina, en tanto que el 34.6% se asoció con la administración de pregabalina. No se observaron diferencias en términos de frecuencia de efectos adversos según el orden de administración de las drogas. El uso de pregabalina provocó hipersomnia, somnolencia, mareos, constipación, edemas periféricos y síntomas gripales. Seis pacientes interrumpieron el tratamiento con pregabalina debido a la aparición de eventos adversos. Todas las suspensiones tuvieron lugar en sujetos tratados con dos tomas de 75 mg de la droga. Los eventos adversos desaparecieron luego de la interrupción del tratamiento, sin necesidad de administrar una terapia específica. Entre los pacientes tratados con amitriptilina se registraron 17 suspensiones debidas a la aparición de mareos, hipotensión postural, constipación, somnolencia, dificultad para orinar, xerostomía e hipersomnia.
No se observaron cambios significativos en los parámetros de laboratorio.
Los motivos más frecuentes de interrupción del aumento de la dosis de amitriptilina fueron la aparición de eventos adversos y la ausencia de beneficio terapéutico luego de las dos primeras tomas. Entre los pacientes tratados con pregabalina, las causas más frecuentes de suspensión del aumento de la dosis fueron la ausencia de beneficios terapéuticos ante la administración de las dos primeras dosis de la droga, la aparición de eventos adversos y la preferencia del paciente.
La mitad de los sujetos con antecedentes de tratamiento con amitriptilina no mostraron beneficios al recibir la droga nuevamente. Por último, 4 de los 7 participantes con antecedentes de tratamiento con pregabalina no respondieron ante su administración durante el presente estudio.
Discusión
De acuerdo con los resultados de este ensayo, la pregabalina y la amitriptilina son drogas seguras y eficaces para el tratamiento de los pacientes con NDD. La mejoría del dolor se verificó desde la primera semana de tratamiento, sin diferencias significativas entre ambas drogas. No obstante, la cantidad de pacientes que presentó una mejoría elevada o moderada fue superior ante la administración de pregabalina.
Asimismo, el 43% de los sujetos prefirió el tratamiento con pregabalina, en tanto que el 34% eligió recibir amitriptilina. Los resultados obtenidos coinciden con lo informado en estudios anteriores.
Como ya se mencionó, el dolor mejoró significativamente durante la primera semana de tratamiento. Esta mejoría fue sostenida y progresiva durante las 5 semanas de terapia con cada droga. También se destaca que la mayoría de los pacientes prefirió el tratamiento con las dosis más bajas de las drogas. De hecho, la media de la dosis de pregabalina administrada en el presente estudio fue inferior a la media de la dosis utilizada en otros trabajos.
El tratamiento con pregabalina o amitriptilina se asoció con una mejoría significativa del insomnio provocado por la neuropatía. No obstante, la amitriptilina generó somnolencia en una cantidad elevada de pacientes. Asimismo, el perfil de seguridad de la pregabalina fue significativamente superior al perfil de seguridad de la amitriptilina. Esta última droga generó eventos adversos más frecuentes y predecibles en comparación con la pregabalina. De hecho, la sedación y los efectos adversos anticolinérgicos fueron frecuentes entre los pacientes tratados con amitriptilina y motivaron la interrupción del aumento de la dosis. Los eventos adversos que provocaron la suspensión de la terapia con pregabalina fueron la somnolencia, los mareos y los edemas periféricos. Los resultados obtenidos permiten indicar que ambas drogas son seguras.
La mayoría de los pacientes evaluados en el presente estudio había recibido tratamiento debido a la presencia de dolor neuropático. Esto permite indicar la necesidad de contar con opciones terapéuticas más adecuadas. La ausencia de un grupo placebo limitó la sensibilidad para detectar el efecto terapéutico de las drogas.
Los autores concluyen que la pregabalina es una alternativa adecuada para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático de origen diabético a pesar de ser relativamente más costosa que la amitriptilina. La utilidad de la pregabalina sería especialmente elevada en ausencia de tolerabilidad adecuada al tratamiento con pregabalina.