La esclerosis sistémica  (SSc) es una enfermedad del tejido conectivo crónica, caracterizada por fibrosis cutánea y visceral.  La patología microvascular diseminada es también una característica cardinal de la SSc.  El fenómeno de Raynaud es casi una manifestación vascular universal en SSc (90-95% de SSc).

La esclerosis sistémica asociada a fenómeno de Raynaud es una enfermedad estructural con proliferación intimal y obstrucción vascular en la histología, generalmente tiene un curso clínico agresivo y puede ocasionar úlceras digitales (DU). 

La patogénesis de esclerosis sistémica asociada a vasculopatía implica los mecanismos de activación celular endotelial y desregulación del tono de la vasculatura mediada por citoquinas y crecimiento, angiogénesis, vasculogénesis relacionada, y factores vasoactivos.  Todas las moléculas tiene 2 targets principales, localizados en la pared vascular: los pericitos y células musculares lisas. El estímulo gatillante comienza el proceso inflamatorio en la pared vascular, que es mediado por linfocitos T y B, y posiblemente autoanticuerpos, ocasionando daño en células endoteliales, el paso principal de éste mecanismo patogénico.

Este daño produce desequilibrio del turn over intersticial, ocasionando depósitos de colágeno e infiltrado aislado de células mononucleares.  La hiperplasia intimal con obstrucción vascular progresiva es la consecuencia patogénica final de éstos procesos. Entre los factores vasoactivos, es bien conocido que el incremento de la actividad de endotelina juega un rol crucial en el proceso de injuria vascular.  La ocurrencia de úlceras digitales es la manifstación más común de esclerodermia sistémica asociada a vasculopatía.  Los estudios han reportado una frecuencia de úlceras digitales entre el 50% y 58%.  Las úlceras digitales son la consecuencia de una injuria isquémica ocasionando necrosis de la piel y tejidos subcutáneos.

La lesión isquémica se localiza más frecuentemente en dedos, pero pueden estar involucradas las manos y rodillas.  Las úlceras digitales deterioran la calidad de vida de los pacientes porque son dolorosas, incapacitantes y frecuentemente ocasionan hospitalización.  Un estudio focalizó en la severidad y en la definición de esclerodermia sistémica asociada a úlceras digitales mostrando una falta de acuerdo entre los médicos (la mayoría de ellos reumatólogos).  Ese estudio recomendó un alto grado de uniformidad en la definición de SSc asociada a úlceras digitales, principalmente porque las características y desarrollo de úlceras digitales se usan frecuentemente como objetivos en ensayos clínicos.

Por muchos años, el manejo farmacológico de las úlceras digitales ha sido pobre porque las úlceras digitales generalmente eran refractarias a terapias estándares multimodales.  Actualmente, hay drogas como los bloqueantes de los canales de calcio o prostaglandinas y nuevos tratamientos como los antagonistas de receptores de endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa -5 que han sido evaluados en ensayos clínicos aleatorizados.

Las endotelinas son una familia de 3 peptidos vasoactivos; endotelina 1 (ET-1) es la más estudiada.  ET-1 es un factor vasoconstrictor potente que actúa en la remodelación del tejido conectivo por los efectos quimiotácticos en macrófagos y células musculares lisas.  La ET-1 se expresa ampliamente en esclerosis sistémica, especialmente en tejidos afectados por los cambios fibróticos. La intervención de los fármacos en las vías gatilladas por ET-1 puede bloquear uno de los receptores (ETA o ETB, bloqueo simple) o ambos (bloqueo dual).

Bosentan es un antagonista oral dual del receptor ET-1, aprobado en la Unión Europea para reducir el número de nuevas úlceras digitales en pacientes con SSc.  Los resultados de un estudio realizado en un modelo preclínico de SSc sugirieron que el bosentán puede prevenir las alteraciones endoteliales asociadas con SSc. 
Posteriores evaluaciones en 2 ensayos placebo-control aleatorizados mostraron la eficacia de bosentán en reducir el número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica quienes presentaban úlceras digitales.

Los autores condujeron un estudio clínico retrospectivo multicéntrico en España a cerca de la seguridad y resultados clínicos en pacientes con esclerosis sistémica que recibieron bosentán para el tratamiento de úlceras digitales y otras úlceras cutáneas. El estudio IBER involucra una cohorte de 418 pacientes que recibieron bosentán en España.  Los pacientes de éste estudio se seleccionaron como un subgrupo de los pacientes del estudio IBER.

De los 418 pacientes del estudio IBER, se determinó que 67 pacientes con esclerosis sistémica presentaban úlceras digitales u otras úlceras cutáneas.  Los objetivos del estudio eran cambio en el número de úlceras a lo largo del tiempo, ocurrencia de nuevas úlceras, estado clínico de la úlceras (mejoría, estabilización, empeoramiento), y efectos adversos asociados a bosentán.

De los 418 pacientes tratados con bosentán en el estudio IBER, se identificaron 67 pacientes (16%) con úlceras digitales y otras úlceras cutáneas y se incluyeron en el estudio IBER-DU.  Las características basales de los paciente se resúmen en la tabla 1 con datos del tratamiento y exposición al bosentán.  Doce pacientes (18%) de ésta cohorte presentaban hipertensión arterial pulmonar (PAH), determinada por ecocardiografía.

Treinta y dos de los 67 pacientes (33%) iniciaron bosentán antes de diciembre 1 del 2003, casi 3 años antes del final de la colección de los datos, y 16 de éstos pacientes (72%) permanecían en tratamiento con bosentán por al menos 18 meses.  Treinta y nueve de los 67 pacientes (58%) iniciaron la terapia con bosentán antes de junio 1, 2004, casi 2 años antes del final de la colección de datos, 35 de éstos 39 pacientes (89%) continuaron en tratamiento con bosentán por al menos 12 meses.  La duración media del tratamiento fue de 13.1 meses (rango 3.2-28.0).

La mayoría de los pacientes fueron tratados con una dosis oral de mantenimiento de 250 mg/día (125 mg dos veces por día; 49 pacientes) o 125 mg/día (15 pacientes).  Sesenta y tres pacientes (94%) estaban recibiendo más de una terapia no específica para PAH.  Las terapias más comúnmente administrada eran omeprazol, prednisona, aspirina, losartán, pentoxifilina y diltiazem.

Cuatro pacientes con PAH fueron tratados con prostanoides concomitantemente con bosentán.
La información sobre el número de úlceras basales estaba disponible en 55 pacientes (82%) quienes tenían una media 4.1 +-4.4 y una media de 3 úlceras (rango 0- 26) en la basal.  La localización de las DU en la basal se conoció en 48 pacientes (72%); entre ellos 33 (69%) tenían DU, 7 (14%) tenían úlceras de manos, y 8 (17%) tenían úlceras en otros sitios (codos, piernas).  Comparado con el basal, luego de 3 (n=28), 6 (n=30), 12 (n=22) y 24 meses (n=5), los pacientes tenían un promedio de 1.3, 2.7, 3.6 y 5.0 menos úlceras, respectivamente.
El cambio medio en el número de úlceras por paciente desde la basal a 12 meses era -2.0.  La mitad de los pacientes experimentaron una reducción entre 1 y 5 úlceras.

Más del 70% de los pacientes no experimentaron nuevas úlceras a los 3 y 6 meses, y el 67% de los pacientes no desarrollaron nuevas úlceras digitales a los 12 meses, confirmando el efecto preventivo observado en los ensayos clínicos de bosentán en pacientes tratados por úlceras digitales.El estado clínico de las úlceras mejoró con el tratamiento con bosentán.  La mejoría se definía como disminución mayor o igual a 1 úlcera.  El estado clínico de la úlcera se reportaba a los 12 meses en 22 pacientes: con respecto al número de úlceras, 18 pacientes (81.8%) mejoraron y 4 (18.2%) se estabilizaron, evaluado por un médico.  Ningún paciente mostró un incremento en el número total de úlceras a los 12 meses de tratamiento.

Luego de 3 (n=28), 6 (n=30), 12 (n=22) y 24 meses (n=5), la mejoría se observó en 57.1%, 70%, 81.8% y 100%, respectivamente, de todos los pacientes con DU.
La terapia con bosentán fue bien tolerada y no se observaron eventos adversos inesperados.  Cinco pacientes (7%) experimentaron incremento de aspartato/alanino tranferasa (AST/ALT) más de 3 veces el límite del valor normal.  De éstos pacientes, 3 discontinuaron bosentán y otros 2 pacientes experimentaron estabilización de AST/ALT y pudieron continuar con el tratamiento sin otros eventos adversos.

El valor medio de hemoglobina al inicio del tratamiento era de 12.9 g/dl.  La hemoglobina permaneció estable los primeros 12 meses de la terapia.  Hubo una ligera disminución de los niveles a los 24 meses (11.7 g/dl), pero éste nivel no era menor que el nivel inferior del normal.  No se observaron otros efectos adversos.
Quince pacientes (22%) discontinuaron el tratamiento con bosentán por empeoramiento clínico requiriendo cambio de tratamiento (n=5), eventos adversos (n=4), curación (n=2), muerte (n=2), planes de embarazo (n=1) y razones personales (n=1).  Las causas de muerte fueron progresión de la enfermedad pulmonar en 1 paciente y progresión refractaria de PAH en otro.

Los resultados de éste estudio muestran que el bosentán es efectivo cuando se usa en el tratamiento de esclerosis sistémica asociada a úlceras digitales.  Se asocia con una disminución del número de úlceras a través del tiempo, con prevención efectiva de ocurrencia de nuevas úlceras.  En éste estudio el seguimiento fue de 12 y 24 meses, y muestra que la eficacia del bosentán se mantiene a largo plazo, aunque los datos a 24 meses se basan en sólo 5 pacientes.

El estudio RAPIDS-1 (aleatorizado placebo-controlado de úlceras digitales en esclerodermia), un ensayo clínico doble ciego placebo-control, enroló 122 pacientes y el objetivo principal es el desarrollo de nuevas úlceras; se observó un 48% de reducción en el número medio de nuevas úlceras digitales en pacientes que reciben bosentán.  El estudio RAPIDS-2 enroló 188 pacientes y mostró una reducción en la ocurrencia de nuevas úlceras digitales.  Ambos estudios mostraron un beneficio significativo en función de los pacientes que recibieron bosentán.

Un punto controversial es la efectividad de bosentán en la curación de úlceras existentes.  El resultado de éste estudio mostró una mejoría clínica de las úlceras con el tratamiento de bosentán (81.8% de los pacientes a los 12 meses).
Sin embargo, el diseño retrospectivo, no controlado de éste estudio, como el uso de comedicación, impide dar conclusiones sobre éste punto.

Este estudio tiene 3 puntos débiles.  Primero porque debido a la falta de datos de sexo, edad y raza, no es posible determinar si los pacientes son demográficamente similares a las poblaciones tratadas en otros ensayos clínicos.  Segundo, los datos se recolectaron retrospectivamente, y el número de pacientes disponibles declinaron con el tiempo.  Los datos más importantes son a 12 meses porque a los 24 meses, pocos pacientes tienen datos disponibles.  Por último no hay datos de subgrupos clínicos (úlceras digitales puras, calcicosis o gangrena).  Esta clasificación ha demostrado recientemente ser útil para evaluar y estatificar úlceras digitales asociadas a esclerodermis sistémica.

Este estudio muestra que la eficacia reportada previamente en pacientes con esclerosis sistémica se reproduce en la práctica clínica, y que ésta eficacia se mantiene en el seguimiento a largo plazo.  El bosentán se asocia con eventos adversos leves y manejables, y la elevación de transaminasas fue comparable con los niveles observados en los reportes previos.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

Este es un estudio multicéntrico retrospectivo que investigó el resultado y seguridad del tratamiento con bosentán en pacientes con esclerosis sistémica (SSc) y úlceras digitales (DU),en una clínica de España.  Los resultados previamente reportados sobre la eficacia del bosentán en úlceras digitales se reproducen en la práctica clínica.  Esta eficacia se mantiene por largo tiempo.  El bosentán fue bien tolerado y los eventos adversos fueron similares a los observados en los reportes previos.

Tabla 1.  Características basales de los pacientes y expuestos a bosentán.  Todos los datos son número de pacientes (%), a menos que se especifique.

Figura 1.  Número medio de úlceras por paciente a través del tiempo.

Figura 2.  Ocurrencia de nuevas úlceras.

Figura 3.  Cambio en el total de úlceras determinadas por el médico tratante (mejoría: disminución de 1 o más úlceras).

♦Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello