El fenómeno de Raynaud es un fenómeno fisiológico exagerado definido como frío episódico o vasoespasmo isquémico desencadenado por el estrés emocional de las arterias digitales y las arteriolas precapilares. Puede ser primario, cuando no está asociado con ninguna enfermedad subyacente, o secundario, cuando está asociado con una enfermedad subyacente.

El fenómeno de Raynaud  secundario está asociado con una serie de trastornos, enfermedades del tejido conectivo (esclerodermia -esclerosis sistémica-, enfermedad mixta del tejido conectivo, Sjögren primario, LES, etc.), fármacos y neoplasias malignas.

Casi todos los pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo y el 95% de los pacientes con esclerosis sistémica tienen episodios de fenómeno de Raynaud.

El fenómeno de Raynaud  secundario suele ser grave y menos sensible a las medidas profilácticas y a los vasodilatadores que el primario. 

La terapia farmacológica con vasodilatadores tales como bloqueadores de los canales de calcio, prostanoides o antagonistas de los receptores de angiotensina II tiene una eficacia variable y moderada, en el mejor de los casos.

A pesar de la terapia, algunos pacientes desarrollan episodios severos de Raynaud con dolor intenso y úlceras isquémicas y gangrena.

Los pacientes con síntomas graves o intolerancia a las terapias disponibles han impulsado la exploración de nuevos vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (IPDE5).

Recientemente se ha informado que el sildenafil es efectivo en el tratamiento del fenómeno de Raynaud. La acción corta y rápida del sildenafil es ideal para el tratamiento de la disfunción eréctil; sin embargo, puede no ser adecuado para una afección crónica como el fenómeno de Raynaud, donde se requiere un efecto continuo. Tadalafil es de acción prolongada (t½ 17.5 h) y se ha informado que beneficia a los pacientes que no responden al sildenafil.

Los inhibidores de las fosfodiesterasas 5 y 3 mejoran la disfunción endotelial en la diabetes y el vasoespasmo inducido por el frío.

Presumimos que el tadalafil mejora el fenómeno de Raynaud  secundario, sus consecuencias y la disfunción endotelial. No ha habido ningún ensayo de control aleatorizado sobre la eficacia de tadalafil en el fenómeno de Raynaud refractario como terapia complementaria; para tal fin, diseñamos este estudio.

Se reclutaron pacientes con esclerodermia o enfermedad mixta del tejido conectivo, entre 18 y 60 años de edad que tuvieron cuatro o más episodios de fenómeno de Raynaud por semana en las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio a pesar del tratamiento con vasodilatadores durante al menos 3 meses.

Para minimizar la variación de temperatura, el estudio se realizó durante un solo invierno en un hospital de atención terciaria en el norte de India.

> Protocolo de estudio

Fue un estudio cruzado doble ciego, controlado con placebo, de dosis fija. Los vasodilatadores que los pacientes estaban recibiendo antes de la detección se continuaron durante todo el período de estudio. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tabletas de 20 mg de tadalafil o un placebo equivalente en cada día alternativo durante 6 semanas.

La aleatorización y el cegamiento fueron realizados por un miembro del personal de investigación que no era parte del equipo de estudio. Las cajas se codificaron como caja 1xxxA o 1xxxB y se sellaron. Cualquiera de las dos cajas marcadas como A o B contenía tadalafil.

Durante la primera parte del estudio, se distribuyeron cajas con el número 1xxA y después de completar las primeras 6 semanas, se entregaron a los pacientes cajas con el número 1xxB.

Después de un período de lavado de 7 días (> 8 vidas medias de tadalafil) los pacientes fueron cambiados al otro grupo durante otras 6 semanas.

La medicación concomitante para el tratamiento de la enfermedad subyacente se mantuvo sin cambios durante el período de estudio. Se realizó un examen clínico detallado a las 0, 6 y 13 semanas.

Las medidas de resultado primarias fueron la mejora en la frecuencia, así como la duración de los episodios de fenómeno de Raynaud y el Raynaud condition score (RCS).

Las medidas de resultado secundarias fueron la aparición de úlceras digitales nuevas y curación de úlceras digitales  existentes, la mejora en la evaluación global de la enfermedad por parte del paciente y el médico, la mejora en el resultado funcional, la calidad de vida y la función endotelial.

Durante cada visita, se realizó dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial y se almacenaron sueros para su posterior análisis.

> Evaluación clinica

La gravedad de El fenómeno de Raynaud  se evaluó mediante tarjetas diarias diarias. Cuando ocurrió un ataque, los pacientes registraron de inmediato el evento y su duración en el diario. La duración del RP se definió como el tiempo que duró un episodio de RP. Se demostraron diferentes etapas de los episodios de RP a los pacientes mediante fotografías que demuestran la palidez, la cianosis y el eritema del fenómeno de Raynaud.

> Valoración de lesiones cutáneas de la punta de los dedos

Las lesiones cutáneas digitales se registraron al inicio del estudio y al final de las 6 y 13 semanas. Se contó el número de lesiones en cada mano; cada lesión se clasificó como úlcera, fisura o infarto, y se registró la ubicación de cada lesión.

Examinamos a 104 pacientes con fenómeno de Raynaud secundario que asistían a nuestra clínica, de los cuales 33 eran elegibles para el estudio. El resto de los pacientes no han recibido una prueba adecuada de otros vasodilatadores o no tuvieron ataques específicos. De los 33 pacientes, 2 eran analfabetos, 1 estaba recibiendo imatinib y 3 se negaron a participar.

De los 27 pacientes restantes, 2 retiraron el consentimiento inmediatamente después de la firma. Veinticinco pacientes fueron incluidos y asignados al azar en el estudio. Un paciente, que se retiró del estudio debido a efectos adversos después de la primera dosis, no fue analizado.

Veinticuatro de 25 pacientes completaron el estudio y fueron analizados. La mayoría de los pacientes tenían esclerodermia difusa y estaban recibiendo una combinación de vasodilatadores.

> Efecto sobre los síntomas

La terapia con tadalafil mejoró significativamente la frecuencia diaria promedio y la duración diaria promedio del fenómeno de Raynaud en comparación con el placebo y el valor basal, respectivamente.

El RCS fue significativamente menor cuando los pacientes tomaron tadalafil en comparación con placebo (P <0.001).

Dieciséis (66.67%) pacientes tuvieron una mejora >25% en la duración diaria promedio de del fenómeno de Raynaud , mientras recibían tadalafil en comparación con 6 (25%) durante la terapia con placebo.

Un paciente informó un empeoramiento de del fenómeno de Raynaud  mientras tomaba tadalafil.  Además, aquellos que recibieron placebo en el primer período seguido de tadalafil en el segundo período mostraron una mejora significativa en la frecuencia (P <0.005), la duración (P = 0.01) y el RCS (P <0.005).

> Efecto sobre las úlceras digitales

En el Grupo 1, hubo cinco úlceras digitales en dos pacientes y cuatro fisuras en dos pacientes al inicio del estudio, todos los cuales se curaron mientras tomaban tadalafil. Después de pasar al placebo, dos pacientes desarrollaron siete nuevas úlceras digitales y un paciente desarrolló una fisura.

En el Grupo 2, hubo 13 úlceras digitales en cinco pacientes al inicio del estudio, de las cuales tres curaron y cinco nuevas úlceras digitales aparecieron en tres pacientes durante la terapia con placebo.

Por lo tanto, al cruzar al grupo de tratamiento activo, hubo 15 úlceras digitales en seis pacientes, las cuales sanaron, y apareció una nueva úlcera digital durante la terapia con tadalafil.

En resumen, las 24 lesiones en la punta de los dedos (20 úlceras y 4 fisuras) se curaron durante el tratamiento con tadalafil en comparación con 3 (23%) de las 13 úlceras durante el tratamiento con placebo. Tadalafil evitó el desarrollo de nuevas lesiones isquémicas en un 92%. Dos pacientes, con placebo, requirieron antibióticos para DU infectados.

> Resultado funcional

Los puntajes de la escala analógica visual (VAS) de los ítems: dolor general, limitación de la actividad debido al fenómeno de Raynaud y úlcera, mejoraron significativamente con tadalafil en comparación con el valor basal y el placebo.

La limitación de la actividad debido a la gravedad general de la enfermedad mejoró significativamente durante la terapia con tadalafil en comparación con el placebo y la inicial. Los pacientes que recibieron tadalafil informaron una mejora significativa en la función física .

> Respuesta al placebo

La respuesta al placebo, definida como una disminución > 30% en la duración diaria de los episodios de Raynaud en comparación con la línea de base, se observó en un cuarto de nuestros pacientes. Sin embargo, dos tercios de los pacientes demostraron una respuesta similar mientras recibían tadalafil.

> Efectos adversos

No se observaron efectos adversos graves durante el estudio. Los pacientes que recibieron tadalafil informaron que la pesadez de los párpados y la congestión nasal fueron más frecuentes que con placebo. Ninguno de los pacientes informó hipotensión ortostática.

Los resultados del presente estudio demuestran claramente la eficacia y la seguridad del tadalafil como terapia complementaria en el fenómeno de Raynaud  secundario resistente a los vasodilatadores convencionales.

Tadalafil no solo redujo la gravedad del fenómeno de Raynaud  sino que también disminuyó las complicaciones y al hacerlo mejoró el resultado funcional.

El fenómeno de Raynaud  secundario es causado por la vasoconstricción de las arteriolas y los capilares debido a defectos estructurales y funcionales, lo que resulta en vasoconstricción e isquemia tisular. La enzima fosfodiesterasa 5  degrada el GMP cíclico (GMPc), una molécula responsable de la vasodilatación mediada por óxido nítrico. Tadalafil, al inhibir a esta enzima, aumenta los niveles de GMPc y causa vasodilatación.

Se eligió una dosis de 20 mg en días alternos en el presente estudio sobre la base de un estudio anterior que no mostró ninguna mejora en el flujo sanguíneo capilar después de una dosis única de 10 mg de tadalafil en pacientes con RP.

Hemos utilizado un diseño de terapia complementaria en el presente estudio debido a una preocupación ética, ya que los pacientes ya tenían fenómeno de Raynaud refractario, un punto validado por la aparición de un alto número de úlceras digitales durante el tratamiento con placebo a pesar de estar con dos o más vasodilatadores. El tadalafil en combinación con otros vasodilatadores parece seguro ya que no se observaron aumentos en los eventos adversos en el presente y otros estudios.

Las úlceras digitales son una complicación frecuente en pacientes con esclerosis sistémica, con una frecuencia estimada del 17-30%. Estas úlceras a menudo son extremadamente dolorosas y pueden causar un acortamiento digital progresivo con un deterioro significativo de la función de la mano y las actividades de la vida diaria.

Por lo tanto, la prevención de la ulceración digital puede no solo mejorar la función de la mano sino también la calidad de vida. Se ha demostrado que muy pocos medicamentos tienen efecto sobre las úlceras isquémicas en el fenómeno de Raynaud  secundario.

La curación de las úlceras y la prevención de la aparición de úlceras nuevas en el presente estudio fueron alentadoras. Sin embargo, este resultado fue una variable secundaria y el ensayo no fue desarrollado para estudiarlo.

Tadalafil no solo mejoró la limitación de actividad debido al fenómeno de Raynaud y úlceras digitales, sino que también redujo la limitación de actividad debido a esclerosis sistémica en su conjunto. Esto es interesante ya que los análogos de prostaciclina son los únicos vasodilatadores que han demostrado mejorar la calidad de vida en pacientes con esclerosis sistémica.

Está bien demostrado que la disfunción endotelial es uno de los mecanismos patogénicos clave en la esclerosis sistémica. Los resultados del presente estudio demuestran que el tadalafil mejora la disfunción endotelial medida por dilatación mediada por flujo. Sin embargo, los marcadores solubles de la función endotelial no mejoraron.

Se puede argumentar que la variación en la temperatura y las actividades diarias del paciente pueden haber afectado los resultados. Sin embargo, en situaciones de la vida real, estos dos factores no pueden controlarse.

En las pruebas para el mismo paciente en dos períodos de estudio diferentes, fue bastante obvio que los pacientes que recibieron tadalafil tuvieron una mejora significativa en la frecuencia, duración y gravedad del fenómeno de Raynaud  en comparación con cuando recibieron placebo.

Este estudio también tiene ciertas limitaciones. A pesar de nuestros mejores esfuerzos, el número de pacientes reclutados fue pequeño, que suele ser el caso de un estudio de centro único. La duración de nuestro estudio fue corta. Se requieren estudios a largo plazo, multicéntricos, aleatorizados, de grupos paralelos para confirmar estos hallazgos.

Existe una gran necesidad de uno o más medicamentos que mejoren la circulación microvascular periférica para minimizar la morbilidad debida al fenómeno de Raynaud  secundario. Los medicamentos orales como el tadalafil cambiarán el escenario terapéutico actual, ya que la mayoría de estos pacientes requieren hospitalización e iloprost intravenoso o tienen que someterse a procedimientos quirúrgicos como la simpatectomía cervical / lumbar.

Dada la eficacia del tadalafil en el presente estudio, se puede concluir que, como terapia complementaria, el tadalafil parece prometedor para el tratamiento de pacientes con fenómeno de Raynaud secundario grave que son resistentes a los vasodilatadores convencionales.