Introducción

La apendicitis aguda es la enfermedad más común que requiere tratamiento quirúrgico de emergencia en los niños. Tradicionalmente, el tratamiento estándar de la apendicitis aguda ha sido la apendicectomía. No obstante, hay un interés creciente en el tratamiento no operatorio, con antibióticos, de la apendicitis aguda no perforada.

Se han efectuado varios ensayos randomizados y controlados (ERC) en adultos y los mismos han sido también sometidos a meta-análisis. Los datos sugieren que el tratamiento antibiótico puede ser una modalidad terapéutica efectiva para los adultos con apendicitis aguda no perforada, y que aproximadamente el 75% de los pacientes puede no necesitar para nada una apendicectomía, ya sea durante la enfermedad inicial o durante el primer año de seguimiento alejado [1]. Sin embargo, una reciente revisión Cochrane concluyó que eran necesarios ERC adicionales, bien diseñados [2].

En los niños, aunque han existido varios estudios del tratamiento conservador inicial en la apendicitis perforada [1,3,4], los datos sobre el tratamiento conservador de la apendicitis aguda no perforada son escasos. El único estudio comparativo publicado fue retrospectivo y tenía criterios no claros de diagnóstico y tratamiento [5]. Para señalar: no ha habido ningún ERC investigando el tratamiento no quirúrgico de la apendicitis aguda no perforada en los niños.

Como un preludio de un ERC grande, investigando la eficacia del tratamiento no quirúrgico de la apendicitis en los niños, los autores diseñaron un ERC piloto, para informar su estudio planificado futuro. Los objetivos de este estudio piloto fueron:

(1) evaluar la factibilidad de reclutar niños con apendicitis aguda para un ERC comparando el tratamiento no quirúrgico con la apendicectomía.

(2) evaluar la seguridad del tratamiento no quirúrgico con antibióticos en la apendicitis aguda no perforada en los niños.

(3) generar datos piloto para informar sobre la eficacia del futuro estudio planificado.

Métodos

Diseño del ensayo
Este fue un ensayo piloto comparando el tratamiento no quirúrgico (antibióticos) y la cirugía, para la apendicitis aguda no perforada en niños. El diagnóstico fue hecho mediante la combinación de hallazgos clínicos e imágenes. Todos los niños fueron sometidos a ecografía abdominal, y se realizó una tomografía computada (TC) cuando no existía certeza diagnóstica. La edad, sexo, duración de los síntomas, temperatura corporal, proteína C reactiva (PCR), recuento de glóbulos blancos (RGB) y concentración de neutrófilos, fueron registrados en la admisión.

Participantes
Todos los niños entre 5 y 15 años de edad, con un diagnóstico clínico de apendicitis aguda, que antes del ensayo hubieran sido sujeto de una apendicectomía, incluyendo a aquellos con un apendicolito, fueron elegibles. Los criterios de exclusión fueron:

(1) sospecha de apendicitis perforada sobre la base de una peritonitis generalizada;
(2) masa apendicular, diagnosticada mediante examen clínico y/o imágenes; y
(3) tratamiento no quirúrgico previo de una apendicitis aguda.

Escenario del estudio
El estudio fue efectuado en el Astrid Lindgren Children´s Hospital, Karolinska University Hospital, Estocolmo, Suecia. Es el único hospital con servicio quirúrgico pediátrico dentro del área más grande de Estocolmo, y sirve a una población de aproximadamente 2,5 millones de habitantes.

Intervenciones
El enrolamiento en este estudio se produjo después de que el cirujano pediátrico había hecho el diagnóstico de apendicitis aguda, que los pacientes y familiares hubieran recibido información oral y escrita en relación con el ensayo, y que hubieran brindado su consentimiento informado por escrito para participar en él. Los niños con apendicitis aguda no perforada fueron ubicados al azar, ya sea para apendicitis o para tratamiento no quirúrgico con antibióticos.

Todos los pacientes destinados a cirugía recibieron profilaxis antibiótica preoperatoria con 20 mg/kg de metronidazol. El tratamiento antibiótico ulterior en ese grupo dependió de la severidad de la apendicitis, de acuerdo con la práctica institucional. Los casos de apendicitis simple o flegmonosa no recibieron antibióticos adicionales, aquellos con apendicitis gangrenosa recibieron trimetoprima-sulfametoxazol/metronidazol endovenosos durante 24 horas, y aquellos con apendicitis perforada recibieron trimetoprima-sulfametoxazol/metronidazol endovenosos durante al menos 3 días, dependiendo del curso clínico.

La modalidad de la cirugía (abierta o laparoscópica) no fue estipulada en el protocolo del ensayo.
A los niños destinados al tratamiento antibiótico se les suministró meropenem intravenoso (10 mg/kg x 3 por 24 horas) y metronidazol (20 mg/kg x 1 por 24 horas) por al menos 48 horas. Una vez que el niño estaba clínicamente mejor y toleraba la ingesta oral, se cambió el tratamiento a ciprofloxacina oral (20 mg/kg x 2 por 24 horas) y metronidazol (20 mg/kg x 1 por 24 horas) por otros 8 días.

El protocolo estipulaba que los niños debían permanecer con nada por boca durante las primeras 24 horas, pero – en la práctica – se encontró que eso era difícil de cumplir, cuando los niños estaban clínicamente bien y frecuentemente demandaban beber y comer más tempranamente. Los criterios para el egreso fueron establecidos a priori y aplicados a ambos grupos de la misma manera. Fueron los siguientes: afebril por 24 horas, con o sin antibióticos orales, adecuado alivio de dolor con analgesia oral, tolerancia a una dieta liviana y movilización.

Resultados

El resultado primario fue la proporción de niños, en cada grupo, alcanzando “resolución de los síntomas sin complicaciones significativas”. Se eligió ese resultado porque era aplicable a ambas ramas de tratamiento, y también porque constituye un objetivo pragmático para un paciente que ingresa al hospital con apendicitis. Las complicaciones significativas fueron definidas como duración de la estadía mayor de 7 días, formación de absceso, necesidad de cirugía dentro de las 48 horas en el grupo antibiótico, recidiva de la apendicitis dentro de los 3 meses y apendicectomía negativa. Los resultados secundarios mensurados fueron: tiempo desde la randomización hasta el egreso, complicaciones (infección de la herida, dehiscencia, diarrea, etc.) y apendicitis recidivada dentro de 1 año después de la randomización.

Para monitorear a los niños reclutados dentro del estudio y para permitir la recolección de un conjunto completo de datos, todos los pacientes fueron vistos en la clínica ambulatoria a las 4 a 6 semanas después del egreso, con visitas adicionales de seguimiento a los 3 y 12 meses después de la randomización. Dado que los autores tuvieron dificultades para que los pacientes retornaran a la clínica ambulatoria al año después de la randomización, aceptaron entrevistas telefónicas con uno de los padres, al año de seguimiento alejado.

El propósito específico de ese seguimiento a 1 año, fue identificar episodios de apendicitis recurrente y a todo niño que hubiera sido sometido a apendicectomía, debido a síntomas recidivados o requerimiento de los padres, en otro centro asistencial. Los autores no creen que la revisión por teléfono, en oposición a en persona, resulte en un desvío significativo para ese resultado en particular. En consecuencia, se obtuvieron resultados a 1 año, en todos los pacientes enrolados en el ensayo.

El costo total del tratamiento fue calculado de una manera pragmática, dado que los métodos de reembolso difieren entre los diferentes países y sistemas. El costo total por participante fue calculado como un arancel por día de atención hospitalaria, un arancel por el uso de la sala de operaciones, y el costo de un tratamiento con antibióticos intravenosos y orales para el grupo de tratamiento no quirúrgico. Se presentan los costos totales, que incluyen el costo por la estadía hospitalaria inicial, para ambos grupos de tratamiento, y el costo por cualquier admisión adicional.

Tamaño de la muestra
Como éste fue un ensayo piloto, no se efectuó un cálculo del poder estadístico. Sobre la base de la carga de trabajo anual de aproximadamente 400 casos y un reclutamiento estimado de un tercio de casos elegibles, se apuntó a enrolar 50 pacientes dentro de un período de 6 meses.

Randomización
La asignación a los grupos (relación 1:1) se realizó al momento del enrolamiento en el estudio, utilizando el siguiente criterio: edad (5-10 años u 11-15 años), sexo (masculino o femenino) y duración de los síntomas (< 48 hs o ≥ 48 horas). Todos los factores fueron ponderados de la misma manera. La randomización fue efectuada usando un programa de computación (Simin v 6.0, Institute of Child Health, Londres), que permitió un completo ocultamiento de la secuencia de randomización.

Ocultamiento
Dado que fue un ensayo piloto comparando la cirugía con el tratamiento no quirúrgico con antibióticos, no fue posible o ético considerar el ocultamiento a los pacientes, padres o cirujanos.

Métodos estadísticos
Los datos son presentados como una proporción de participante o mediana (rango). Los datos fueron comparados utilizando la prueba U de Mann-Whitney o la prueba exacta de Fisher, según lo apropiado, utilizando el programa IBM SPSS Statistics, versión 22, Este ensayo es reportado de acuerdo con la declaración de CONSORT [6,7].
Aprobación ética: este estudio fue aprobado por el Regional Ethics Review Board (referencia N° 2011/1234-31/4).

Resultados

El ensayo se abrió el 7 de febrero de 2012 y el último participante fue enrolado el 17 de octubre del mismo año. El seguimiento alejado de la cohorte durante un año se completó el 25 de octubre de 2013. Durante el período del ensayo, 225 niños con diagnóstico de apendicitis aguda, que antes del mismo hubieran sido sometidos a una apendicectomía, fueron vistos en la institución en donde se desempeñan los autores. Un total de 174 niños fue enrolado en el ensayo.

Además del criterio de exclusión definido y del no acuerdo de los padres, 2 niños fueron excluidos sobre la base de los hallazgos de la TC, uno con sospecha de tumor carcinoide del apéndice y otro en el que fue imposible diferenciar entre apendicitis y diverticulitis de Meckel. Globalmente, 52 de 129 niños (40%), a cuyos padres se les preguntó si consentirían que su hijo participara en el ensayo, estuvieron de acuerdo.

Después de acordar la participación, hubo una falla en el programa computarizado de randomización que afectó a 1 caso (el niño no fue incluido en el estudio) y en 1 caso los padres retiraron el consentimiento para participar en el estudio, después de la asignación del tratamiento. El niño fue retirado del estudio. Tomando en cuenta esos 2 casos, los participantes adicionales fueron reclutados para alcanzar el tamaño establecido de la muestra de 50.

Los participantes tuvieron características demográficas y de admisión similares a la de los niños cuyos padres declinaron la participación y de los niños que no fueron invitados a participar, excepto que la proporción de niños con duración de los síntomas menor a 48 horas fue significativamente más baja en el grupo de los que no se les ofreció participar en el ensayo.

No es claro el motivo de ello, aunque es posible que los cirujanos sintieran que había una clara necesidad de realizar una apendicectomía en los niños con mayor duración de los síntomas. Los grupos de tratamiento quirúrgico y no quirúrgico tuvieron características demográficas y de admisión similares (Tabla 1). Todos los pacientes tuvieron al menos 1 examen ecográfico y 4 tuvieron una TC después de la ecografía inicial. La razón para la repetición del examen fue, en todos los casos, que el apéndice no había sido visualizado en el examen inicial.

• TABLA 1: Comparación de los grupos de tratamiento

Resultado primario

Todos los niños randomizados para cirugía tuvieron una apendicectomía laparoscópica con técnica de 3 puertos. El examen histopatológico confirmó el diagnóstico de apendicitis aguda en todos los casos (esto es, no hubo apendicectomías negativas, 21 apendicitis flegmonosas, 3 gangrenosas y 2 perforadas) y no hubo complicaciones significativas en este grupo.

Todos los niños randomizados para tratamiento no quirúrgico recibieron antibióticos según el protocolo. Dos de esos niños tuvieron una complicación significativa. Un niño fue sometido a una apendicectomía temprana en el día 2, porque los síntomas no habían mejorado; se removió un apéndice macroscópicamente normal y se hizo diagnóstico de linfadenitis mesentérica.

El examen histológico del apéndice fue normal. Ese paciente había tenido una ecografía no concluyente y una TC sugestiva de apendicitis, con una estructura tubular midiendo 9 a 10 mm. El informe final de la TC (producido después de la cirugía) fue cambiado a investigación negativa. Un segundo niño retornó al departamento de emergencia el día 9º  después de la randomización, con dolor abdominal moderado, después de un tratamiento antibiótico inicial exitoso, de acuerdo con el protocolo del estudio.

La ecografía reveló signos de inflamación en curso y se halló una apendicitis perforada durante la apendicectomía laparoscópica. El resultado final fue similar en ambos grupos (grupo de apendicectomía 26/26 [100%] vs grupo de tratamiento no quirúrgico 24/24 [92%]; P = 0,23).

Resultados secundarios

Durante el período de seguimiento alejado de 1 año, no hubo complicaciones significativas ni menores en el grupo quirúrgico. En el grupo de tratamiento no quirúrgico no hubo complicaciones menores. No obstante, 1 niño fue apendicectomizado por apendicitis aguda recidivada, confirmada histopatológicamente, 9 meses después de la randomización, y 1 niño asintomático fue sometido a apendicectomía (histopatológicamente normal) por requerimiento de los padres.

Un adicional de 5 niños retornó con dolor abdominal leve y fueron apendicectomizados laparoscópicamente, por decisión de los cirujanos y los padres. Todos tenían un grado variable de fibrosis en el apéndice, pero no inflamación. En todos los casos, los síntomas se resolvieron después de la cirugía. Por lo tanto, después de 1 año de seguimiento alejado, 15 de 24 niños (62%) randomizados para tratamiento antibiótico primario, no fueron sometidos a apendicectomía.

Doce niños tuvieron un diagnóstico de apendicitis en las imágenes, 7 de 26 en el grupo quirúrgico y 5 de 24 en el grupo de tratamiento no quirúrgico (P = 0,74). De los 5 niños con un apendicolito en el grupo de tratamiento no quirúrgico, 3 fueron apendicectomizados (ninguno como una falla primaria, 1 debido a apendicitis recidivada, 1 a causa de síntomas recurrentes sin apendicitis y 1 por requerimiento de los padres). En consecuencia, en el grupo de tratamiento no quirúrgico, 2 niños con un apendicolito no fueron apendicectomizados dentro del año de seguimiento alejado, y del total de 9 que fueron apendicectomizados, sólo 3 habían tenido un apendicolito en el estudio por imágenes al momento de la presentación inicial.

Se calculó para cada paciente el tiempo desde la randomización hasta el egreso real al domicilio. La mediana del tiempo hasta el egreso fue significativamente más corta en el grupo quirúrgico (34,5 [16,2-95,0] horas) que en el grupo de tratamiento no quirúrgico (51,5 [29,9-86,1] horas) (P = 0,0004). A pesar de ello, el costo de la estadía por internación inicial fue significativamente más bajo en el grupo de tratamiento no quirúrgico (30.732 [18.980-63,863] coronas suecas) que para el grupo quirúrgico (45.805 [33.042-94.638] coronas suecas) (P < 0,0001).

El costo total del tratamiento, incluyendo el costo para aquellos pacientes que tuvieron una apendicectomía durante el período de seguimiento alejado, fue similar en ambos grupos de tratamiento (tratamiento no quirúrgico: 34.587 [19,120-146.552] coronas suecas vs tratamiento quirúrgico: 45.805 [33.042-94.638] coronas suecas) (P = 0,11).

Discusión

En este ECR piloto, comparando el tratamiento no quirúrgico con antibióticos y la cirugía, para la apendicitis aguda no perforada en los niños, los autores han mostrado que el tratamiento no quirúrgico es factible y seguro. Globalmente, el 40% de las familias a las que se les pidió participar aceptó y fue enrolado, sugiriendo que el tratamiento no quirúrgico es de interés para esa población de pacientes y sus familias.

Los autores consideran que es posible, en futuros ensayos randomizados en niños, que esa tasa de consentimiento pueda ser mejorada, dado que durante este estudio no pudieron brindarles a los padres ninguna evidencia de la seguridad y eficacia del tratamiento sólo con antibióticos, mientras que estudios futuros podrían tener esa evidencia con el presente ensayo piloto. Sobre la base de la tasa de reclutamiento alcanzada, creen que un ECR futuro puede ser posible.

Aunque este ensayo piloto no fue adecuadamente potenciado para detectar diferencias en la eficacia del tratamiento, los datos de los resultados son útiles para informar estudios futuros. Como se definió, se logró el tratamiento efectivo en el 100% y 92% de los grupos de cirugía y de tratamiento no quirúrgico, respectivamente.

En el grupo de tratamiento no quirúrgico, sólo 2 de 24 pacientes fracasaron en alcanzar el criterio para el objetivo final primario. Uno de ellos tuvo una linfadenitis mesentérica, lo que puede explicar la falla en la respuesta al tratamiento antibiótico, dado que la condición del paciente no mejoró con la antibioticoterapia. El otro retornó después de la resolución inicial de los síntomas con antibióticos y se encontró que tenía una apendicitis perforada.

Una consideración importante para los cirujanos y los padres, después de un tratamiento no quirúrgico exitoso de la apendicitis aguda, es el destino del apéndice. En este estudio no se ofreció la apendicectomía rutinaria después de un intervalo. Un beneficio potencial del tratamiento no quirúrgico es la evitación completa de la apendicectomía (y de la anestesia general asociada).

Para lograr ese beneficio, la tasa de apendicitis recidivada debe ser baja y aceptable, tanto para los cirujanos como para los padres. En este estudio hubo un caso de apendicitis recidivada, comprobada histológicamente, durante el período de seguimiento (5%). No obstante, un adicional de 6 niños fue apendicectomizado dentro del período de seguimiento de 1 año, por razones distintas de la recidiva de la apendicitis aguda, incluyendo un caso de requerimiento de los padres.

Dado que se trató de un ensayo piloto de una estrategia nueva de tratamiento (antibióticos para la apendicitis aguda en niños), los autores fueron liberales en relación con las indicaciones para la cirugía durante el período de seguimiento alejado, entre los niños del grupo de tratamiento no quirúrgico. Es posible que pacientes en ese grupo pudieran no haber sido operados, si se hubieran presentado con sus síntomas fuera del escenario de este ensayo. Eso pudo haber contribuido a la alta tasa de cirugía durante el seguimiento alejado, y a generar la cuestión de cuál es el umbral apropiado para la apendicectomía, en niños que han sido egresados exitosamente después de un tratamiento no quirúrgico.

Para que el tratamiento no quirúrgico sea considerado como equivalente a la apendicectomía, algunos pueden creer que la duración de la hospitalización debería ser similar. En este ensayo piloto, la duración de la estadía post radomización fue mayor en los niños del grupo de tratamiento no quirúrgico, en relación con el grupo de los niños sometidos a apendicectomía. Una posible explicación para ello es que se estipuló un mínimo de 48 horas de antibióticos endovenosos en el protocolo.

En el futuro, puede ser posible reducir esa duración sin afectar la eficacia. Durante el análisis de esos datos relacionados con el tiempo, se tornó aparente que los retrasos significativos entre la randomización y la cirugía impactarán sobre el tiempo desde la randomización hasta el egreso y, por lo tanto, influirán potencialmente en la interpretación de esa medición de resultados.

Los retrasos entre la randomización y la cirugía pueden ocurrir debido a la carga de trabajo del hospital y/o el momento de la presentación, dado que típicamente la apendicectomía no se hace más durante la noche. La media del tiempo entre la randomización y la cirugía, en este estudio, fue de 5,8 horas, pero con un rango de 0,8 a 26,2 horas. Esos factores deben ser considerados cuidadosamente en cualquier ECR futuro.

Aunque el costo global fue similar entre los 2 grupos de tratamiento, el costo inicial del paciente internado fue significativamente más alto en el grupo quirúrgico. Por lo tanto, las admisiones adicionales por síntomas recurrentes en el grupo de tratamiento no quirúrgico, fueron un determinante significativo de los costos en dicho grupo. Un análisis de costo-beneficio debería realizarse como parte de cualquier estudio futuro.

Aunque el número de pacientes tratados no quirúrgicamente fue pequeño, no hubo cuestiones de seguridad durante la admisión aguda, o durante el período de seguimiento alejado y, por lo tanto, este ensayo no brindó evidencias de que el tratamiento no quirúrgico de la apendicitis aguda sea inseguro. Dado que se trató de un ensayo piloto, con un tamaño de muestra relativamente pequeño, los datos obtenidos sobre eficacia deberían ser interpretados con precaución.

De manera importante: los autores no recomiendan el tratamiento no quirúrgico de la apendicitis aguda simple en todos los niños, hasta que estudios adicionales de eficacia a gran escala hayan sido completados. Este ensayo piloto sugiere que la apendicitis aguda no perforada en niños, puede ser tratada de manera segura con antibióticos, y que podría ser apropiado y factible proceder a un ECR similar más grande, para determinar la eficacia del tratamiento no quirúrgico en esa población.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo Altrudi