Introducción
Los índices de internación, en los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), son muy altos. Asimismo, los índices de nuevas internaciones y de mortalidad, en los enfermos con IC, son particularmente elevados luego del alta por internaciones por causas cardiovasculares (ICV), como consecuencia no sólo del agravamiento de la IC, sino también por otros motivos.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA), los betabloqueantes (BB) y los antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides (ARM) cumplen un papel importante en el tratamiento de los enfermos con IC crónica. Los ARM, en combinación con la terapia estándar, reducen la mortalidad y el riesgo de internación por IC crónica, en los enfermos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida, independientemente de la gravedad de los síntomas.
Sin embargo, estos fármacos sólo se indican en menos de la tercera parte de los enfermos. En la presente investigación se evaluaron los efectos de la eplerenona, según el momento de la prescripción, luego del alta de los enfermos con IC, en el contexto del estudio EMPHASIS-HF. En ese ensayo se comparó el agregado de eplerenona, respecto de placebo, al tratamiento convencional de la IC en pacientes con clase funcional II de la New York Heart Association (NYHA).
Pacientes y métodos
En la mayoría de los enfermos del EMPHASIS-HF, la terapia comenzó en el transcurso de los 180 días posteriores a la ICV. Los pacientes incluidos en el estudio tenían 55 años o más y FEVI igual o inferior al 30%, o entre 31% y 35% en aquellos enfermos con complejos QRS de más de 130 ms de duración. Los pacientes recibían las dosis recomendadas (o las dosis máximas toleradas) de IECA/BRA y BB; habían tenido una ICV en los seis meses previos al estudio o presentaban niveles del péptido natriurético de tipo B (BNP) ≥ 250 pg/ml o del propéptido N-terminal (pro-BNP) ≥ 500 pg/ml en los hombres y ≥ 750 pg/ml en las mujeres.
Se excluyeron los pacientes con índice estimado de filtrado glomerular (IFG) < 30 ml/min/1.73 m2 o aquellos que requerían tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, entre otros criterios de exclusión.
La muestra para el presente análisis abarcó 2338 enfermos con antecedentes de ICV en los seis meses anteriores a la aleatorización. La cohorte se clasificó en dos grupos, en función de la mediana del intervalo desde la ICV hasta el inicio del tratamiento con eplerenona (42 días). El criterio principal de valoración del EMPHASIS-HF fue el parámetro combinado de la mortalidad por causas cardiovasculares y la internación por IC.
La internación por IC y la mortalidad por cualquier causa fueron criterios secundarios de análisis. Todas las variables evolutivas fueron evaluadas por un comité independiente. En el presente trabajo, las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de orden logarítmico y con modelos proporcionales de Cox. Se determinaron las interacciones entre el momento del inicio del tratamiento con eplerenona (menos de 42 días, respecto de más de 42 días), la aparición de los eventos cardiovasculares y los efectos de la terapia sobre la evolución clínica. La supervivencia se estimó con curvas de Kaplan-Meier.
Resultados
En la mitad de los enfermos del grupo de < 42 días, el intervalo desde la ICV fue inferior a los 12 días; la mayoría de las ICV obedeció a IC (71.9% en el grupo de < 42 días y 56.1% en el grupo de más de 42 días). El 10.9% y 22.5% de los pacientes, en el mismo orden, tenían antecedentes de IAM o de angina de pecho inestable y en el 7.9% y 9%, respectivamente, la ICV fue motivada por arritmias.
En general, las características demográficas y la FEVI fueron similares en los dos grupos; sin embargo, el IFG < 60 ml/min/1.73 m2 fue más común en el grupo de < 42 días (34.6%, en comparación con 30.6% en el grupo de más de 42 días). El antecedente de internación por IC también fue más frecuente en el primer caso (56.3% y 50.8%, respectivamente).
Durante el seguimiento, los índices de mortalidad por causas cardiovasculares y por cualquier causa fueron del 15.1% (n = 354) y 2.4% (n = 56). El 17.6% (n = 415) debió ser internado por primera vez por IC; cuando se consideraron las internaciones recurrentes por IC se registraron 722 eventos.
Los índices de eventos cardiovasculares fueron inferiores en el grupo de más de 42 días. El criterio principal de valoración ocurrió en 277 enfermos (23.6%) en el grupo de más de 42 días y en 332 pacientes (28.6%) del grupo de < 42 días, con índices respectivos de 14.1 y 11.8 eventos por cada 100 personas/años de seguimiento (hazard ratio [HR] = 0.82; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.70 a 0.97).
Asimismo, los pacientes del grupo de más de 42 días tuvieron un riesgo más bajo de una primera internación por IC (HR = 0.82; IC 95%: 0.68 a 1), de nuevas internaciones por IC (rate ratio [RR] = 0.74; IC 95%: 0.57 a 0.97) y de mortalidad por cualquier causa (HR = 0.83; IC 95%: 0.68 a 1), en comparación con el grupo de < 42 días.
La incidencia acumulada de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con eplerenona fue más baja que la observada en los sujetos asignados a placebo, en ambos grupos.
En el grupo de < de 42 días, 139 pacientes (24.4%) tratados con eplerenona y 193 enfermos (32.5%) asignados a placebo presentaron el criterio principal de valoración, con índices respectivos de 17.0 y 11.4 eventos por cada 100 personas/años de seguimiento (HR = 0.68; IC 95%: 0.55 a 0.85).
En el grupo de más de 42 días, los porcentajes fueron de 20.5% (n = 121) en los enfermos asignados a eplerenona y de 26.6% (n = 156) en los pacientes del grupo placebo, con índices de eventos de 13.6 y 10.0 por cada 100 personas/años, respectivamente (HR = 0.74; IC 95%: 0.58 a 0.94). No se encontraron interacciones significativas entre los grupos de tiempo desde la ICV y el tratamiento con eplerenona, en términos del criterio principal de valoración (p = 0.65).
La eplerenona ejerció efectos similares sobre las restantes variables evolutivas en los dos grupos: internación por IC (HR = 0.64 en el grupo de < 42 días y de 0.68 en el grupo de más de 42 días; p para la interacción = 0.44); internación recurrente por IC (RR = 0.63 y HR = 0.49 en los grupos de < 42 días y de más de 42 días, respectivamente; p para la interacción = 0.13) y mortalidad por cualquier causa (HR = 0.80 en el grupo de < 42 días y 0.85 en el grupo de más de 42 días; p para la interacción = 0.4).
La reducción absoluta del índice de eventos del criterio principal de valoración con el tratamiento con eplerenona fue de -5.61 por cada 100 pacientes/años en el grupo de < 42 días y de -3.58 por cada 100 pacientes/años en el grupo de más de 42 días. La disminución absoluta del índice de internaciones por IC fue de -4.43 por cada 100 pacientes/años en el grupo de < 42 días y de -3.05 en el otro grupo. Para la mortalidad de cualquier causa, la reducción absoluta fue de -1.95 eventos por cada 100 pacientes/años en el grupo de < 42 días y de -1.17 eventos por cada 100 pacientes/años en el grupo de más de 42 días.
En el análisis de sensibilidad en el cual se aplicó un umbral temporal de 30 días, en vez de 42 días, el efecto relativo de la eplerenona sobre todas las variables de evolución no difirió significativamente entre los grupos (< 30 días y más de 30 días). Incluso así, el efecto del tratamiento con eplerenona sobre el criterio principal de valoración tendió a ser más importante en el grupo de menos 30 días, en comparación con el grupo de más de 30 días (HR = 0.60 y 0.81, respectivamente; p para la interacción = 0.07).
La incidencia de efectos adversos fue baja y similar en los grupos de < 42 días y de más de 42 días; se refirieron más episodios de hiperpotasemia en los enfermos asignados a eplerenona, independientemente del momento en el cual se inició el tratamiento.
Discusión
En el presente análisis post hoc del estudio EMPHASIS-HF, el tratamiento con eplerenona mejoró la supervivencia y redujo los índices de nuevas internaciones, en pacientes con antecedentes de ICV, IC sistólica y síntomas leves. El beneficio asociado con la eplerenona se observó en los enfermos que comenzaron el tratamiento antes de los 42 días, como también en aquellos que lo hicieron luego de ese intervalo, posterior al alta por la ICV.
Existen fuertes indicios que avalan las ventajas del tratamiento temprano de los enfermos con IC sistólica crónica con IECA/BRA, BB y ARM; sin embargo, los estudios clínicos por lo general incluyeron pacientes ambulatorios, motivo por el cual los profesionales suelen ser reacios a indicar tempranamente estos fármacos a los enfermos con agravamiento de la IC.
No obstante, diversos estudios demostraron que el inicio temprano del uso de BB se asocia con índices más bajos de IC aguda y de nuevas internaciones; los mismos beneficios han sido referidos para los IECA. Según las pautas de la European Society of Cardiology de 2012, a menos que existan contraindicaciones específicas, los BB deben indicarse tempranamente en los pacientes con IC. Para los IECA/BRA rigen pautas similares. Estas recomendaciones también se reflejan en el programa de la American Heart Association’s Get with the Guidelines.
Sin embargo, estas normativas no suelen aplicarse en los pacientes internados; no es infrecuente que los enfermos que fueron internados por agravamiento de la IC sean dados de alta con la misma medicación que recibían antes de la hospitalización.
El deterioro de la función renal y el riesgo de hiperpotasemia, vinculados con el uso de diuréticos de asa y de bloqueantes de los receptores del sistema renina-angiotensina, sería uno de los principales motivos para la falta de intensificación del tratamiento, y específicamente para la indicación de ARM, prescriptos en menos de la tercera parte de los enfermos con las características de los sujetos evaluados en la presente ocasión, en la cual se confirmaron la eficacia y la seguridad de la eplerenona.
Los índices de efectos adversos no estuvieron influidos por el intervalo que transcurrió hasta el inicio de la terapia; específicamente, el riesgo de hiperpotasemia fue similar cuando el tratamiento comenzó antes de los 42 días o luego de dicho período. La información en conjunto sugiere que los ARM son excelentes alternativas terapéuticas para los síndromes asociados con IC aguda; en el presente estudio, el uso de eplerenona redujo los índices de eventos cardiovasculares luego del alta.
Conclusión
Los hallazgos del presente trabajo, realizado en el contexto del EMPHASIS-HF, indican que el tratamiento con eplerenona es seguro y eficaz: mejora la supervivencia y evita las nuevas internaciones cuando se inicia poco después de la ICV, en los enfermos con IC sistólica y síntomas leves.