Introducción

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempeña un papel importante en la generación del daño cardíaco y renal. En los pacientes hipertensos el aumento de la actividad del SRAA se correlaciona con la magnitud del daño de órgano blanco. Las intervenciones que impiden las acciones de la angiotensina II (ATII) reducen ese daño en los pacientes con hipertensión (HTA), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o nefropatía, y retrasan la progresión de esta última en las personas con diabetes tipo 2 (DBT2). Sin embargo, recientemente se ha propuesto que la aldosterona sería, de por sí, un importante mediador, tanto del daño cardíaco como del renal. Algunos estudios clínicos señalaron que el bloqueo de los receptores para mineralocorticoides tiene un efecto antialbuminúrico en los pacientes con DBT2 o sin ella, pero estos estudios muestran deficiencias metodológicas (pocos pacientes, dosis altas y fijas de un antagonista de esos receptores, no usar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] como el principal comparador). Se demostró que la eplerenona, un antagonista selectivo de la aldosterona, es un antihipertensivo eficaz, evita el daño de órganos blanco en pacientes con HTA esencial y reduce la mortalidad a corto y largo plazo en aquellos con ICC y disfunción ventricular izquierda secundaria a un infarto de miocardio.

En el presente estudio se compararon los efectos de la coadministración de 2 dosis distintas de eplerenona frente a placebo con un IECA (enalapril) sobre la excreción urinaria de albúmina en pacientes con DBT2 y albuminuria, y se evaluaron los efectos de cada tratamiento con respecto a la hiperpotasemia.

Materiales y métodos

El estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Se compararon los efectos de eplerenona con enalapril frente a enalapril con placebo sobre la albuminuria y la potasemia en pacientes con DBT2. Su diseño incluyó una semana de selección seguida de un período de preinclusión de 2 a 4 semanas con 20 mg/día de enalapril y 12 semanas de tratamiento doble ciego. Los participantes fueron asignados a una de las 3 siguientes ramas: placebo y 20 mg/día de enalapril, 50 mg/día de eplerenona y 20 mg/día de enalapril (EPL50) o 100 mg/día de eplerenona y 20 mg/día de enalapril (EPL100). No se permitió el uso de hidroclorotiazida.

Los pacientes debían tomar la medicación 23 a 25 horas antes de la visita de control, pero no en la mañana de la visita; ese día se administraba después de completar las determinaciones. Para evaluar los efectos relativos de la eplerenona sobre el índice de albuminuria/creatininuria (IAC), se intentó lograr reducciones similares de presión arterial en los 3 grupos, para lo cual se permitió el agregado de amlodipina en caso de necesidad (presión arterial > 130/80 mm Hg a las 4 semanas). Si con 10 mg/día de amlodipina la presión arterial diastólica (PAD) seguía siendo > 95 mm Hg, se  retiraba al paciente del estudio. Otros criterios de retiro fueron la presencia de episodios de hipotensión sintomática, PAD > 110 mm Hg, presión arterial sistólica (PAS) > 180 mm Hg en 2 ocasiones consecutivas o potasemia > 5.5 mmol/l en 2 ocasiones consecutivas.

Se seleccionaron pacientes de ambos sexos con DBT2 y albuminuria (IAC > 50 mg/g) determinada en la primera orina de la mañana, hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 8.5%, con antecedentes o no de HTA leve a moderada (> 140/90 mm Hg) pero con PAD < 110 mm Hg y PAS < 180 mm Hg, y valores de potasemia entre 3.5 y 5 mmol/l. Los criterios de exclusión fueron hipotensión ortostática; HTA secundaria; antecedentes de HTA maligna o grave; IC en clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association; IM, angioplastia coronaria o cirugía de revascularización miocárdica en los últimos 6 meses o angina inestable o arritmia con indicación de tratamiento; antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) o accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses o estenosis hemodinámicamente significativa de arterias cerebrales; uso de espironolactona, guanetidina o reserpina en los 30 días anteriores de la etapa doble ciego; participación activa en un programa de reducción de peso; hepatopatía aguda o crónica; depuración de creatinina calculada < 70 ml/min o cualquier anomalía clínicamente significativa, y alteraciones en los valores de laboratorio que pudieran contraindicar la participación en el estudio.

Los criterios principales de valoración fueron el cambio porcentual en el IAC a las 12 semanas y la incidencia de hiperpotasemia. Los criterios secundarios fueron el cambio porcentual en el IAC a las 4 y 8 semanas; y los cambios en la PAS y la PAD a las 4, 8 y 12 semanas. También se evaluó la tolerabilidad de cada tratamiento.

Se  determinó la excreción urinaria de albúmina en muestras matinales de orina en las semanas 0, 4, 8 y 12. La frecuencia cardíaca, la PA, los electrocardiogramas y los eventos adversos (EA) se registraron en las semanas 0, 2, 4, 6, 8 y 12. Las determinaciones de laboratorio se efectuaron en las semanas 0, 4, 8, y 12; la potasemia se determinó además en las semanas 2, 6 y 10. Se efectuaron exámenes físicos al inicio y al final del estudio.

Se calculó el índice de filtrado glomerular estimado (IFGe) mediante la ecuación Modification of Diet Renal Disease (MDRD). La hiperpotasemia sostenida se definió a partir de 2 determinaciones > 5.5 mmol/l y la hiperpotasemia grave, a partir de una > 6 mmol/l. Se registraron los EA ocurridos hasta los 7 días de la última dosis de la medicación del estudio y los EA serios ocurridos hasta 28 días después.

Resultados

Se incluyeron 286 pacientes de 43 centros; 91 fueron asignados a placebo, 91 a EPL50 y 86 a EPL100; todos recibieron al menos una dosis de la medicación. Más del 87% de los participantes de cada grupo completaron las 12 semanas de tratamiento; 5 (5.5%) de los asignados a placebo lo interrumpieron por un EA; 4 (4.4%) de los asignados a EPL50 y 7 (8.1%) de los asignados a EPL100 lo hicieron por hiperpotasemia.

Cabe destacar que el grupo asignado a placebo tenía mayor proporción de mujeres que los asignados a EPL, ya que la evolución de la nefropatía difiere en función del sexo y la eplerenona ejercería efectos hormonales. Los autores efectuaron un análisis que demostró que la declinación del IAC no mostró diferencias entre hombres y mujeres (p para interacción = 0.34).

La eplerenona (ambas dosis) redujo significativamente la albuminuria ya desde la semana 4 y en forma continuada desde entonces (p < 0.001), a diferencia del placebo o el enalapril. Este efecto fue más notable en los pacientes con IFGe en el cuartil superior (> 85 ml/min/1.73 m2); en los cuartiles 1, 3 y 4 EPL100 fue más eficaz que el placebo (p = 0.01, 0.03 y 0.01 respectivamente), al igual que EPL50 en los cuartiles 1 y 4 (p < 0.001).

En los 3 grupos se observaron descensos significativos y similares de la PA, salvo en la semana 4, en que hubo una diferencia significativa en la reducción de la PAD en el grupo con EPL50 frente al del placebo (p = 0.01).

A las 10 semanas se había requerido el agregado de amlodipina para lograr el control de la PA en 64 (74%) de los 87 participantes con placebo, en 62 (70%) de los 89 con EPL50 y en 48 (58%) de los 83 con EPL100, sin diferencias significativas entre ellos.

Se observó una correlación entre la PAS y el IAC, especialmente en la semana 12. En cambio, la correlación entre el IFGe y el IAC fue débil (coeficiente de Spearman < 0.17) y no hubo correlación entre el IFGe y la PAS.

La incidencia de hiperpotasemia sostenida o grave no difirió entre los 3 grupos analizados (no significativa en todos los casos) y no se correlacionó con el IFGe.

La tolerabilidad en los 3 grupos fue buena; los pacientes que interrumpieron el tratamiento por EA fueron 5 (5.5%) en el grupo con placebo, 2 (2.2%) en el grupo con EPL50 y ninguno con EPL100. Se detectaron EA serios en 5 (5.5%) pacientes asignados a placebo, en 2 (2.2%)  a EPL50 y en 2 (2.3%) a EPL100. Ninguno se consideró relacionado con la medicación.

No se registraron casos de ginecomastia en los hombres o mastalgia en las mujeres. Un paciente que recibió placebo refirió impotencia; en el grupo con EPL50 un hombre refirió impotencia y una mujer, alteraciones menstruales (metrorragia). En ningún caso se consideró que el EA se relacionara con la medicación.

Discusión

Actualmente se considera que los efectos perjudiciales de la aldosterona responden a acciones fibróticas y proinflamatorias en diversos órganos, entre ellos el corazón y el riñón. La eplerenona ejerció una protección renal independiente de sus efectos sobre la PA.

Diversos estudios demostraron los efectos favorables sobre la albuminuria resultantes del bloqueo de la aldosterona, tanto en pacientes con DBT2 como sin ella. En casos de nefropatía diabética o insuficiencia renal crónica se observó un efecto rebote en la proteinuria luego del uso de IECA, que mejoraba con el agregado de antagonistas no selectivos de la aldosterona (espironolactona). Un trabajo señaló que el fenómeno de escape de aldosterona ocurre en el 40% de los diabéticos tipo 1 y se asocia con un deterioro más acelerado del IFG.

En el estudio aquí presentado se halló que el agregado de EPL50 o EPL100 a un esquema con IECA o ARA II redujo significativamente el IAC respecto del placebo y de los IECA previos. La disminución de la albuminuria fue evidente desde la semana 4, antes del uso de amlodipina. La disminución no fue más notable con la dosis más alta. Esto respalda que el bloqueo de aldosterona reduce la albuminuria independientemente del efecto antihipertensivo.

Las mejoras de la albuminuria en relación con la eplerenona no se asociaron con hiperpotasemia. Cabe destacar que la mayoría de los participantes tenían IFGe iniciales > 50 ml/min/1.73 m2, por lo que los resultados no son extrapolables a los pacientes con DBT2 e IFGe menores.

La falta de efectos progestacionales y antiandrogénicos, a diferencia de lo visto con la espironolactona, se explica por la afinidad 100 veces menor de la eplerenona por los correspondientes receptores.

No se observó un efecto significativo de las estatinas o los bloqueantes dihidropiridínicos de los canales de calcio sobre la excreción urinaria de albúmina.

La eplerenona, como antagonista selectivo de los receptores de aldosterona, reduce la albuminuria porque la aldosterona promovería la fibrosis y la disfunción orgánica en los pacientes con HTA mediante la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno y las consiguientes alteraciones en la fibrinólisis vascular, la estimulación del TGF-beta y de las especies reactivas de oxígeno, y la regulación positiva de los receptores de ATII. Además, junto con la ATII, ejerce efectos proinflamatorios. 

Los IECA y los ARA II atenúan, pero no impiden, la progresión de la nefropatía; la demostración de que la eplerenona, agregada a estos agentes, reduce la albuminuria, debería promover la realización de estudios más amplios y prolongados que lo confirmen. Contrariamente a lo esperado, no se detectaron incidencias significativas de hiperpotasemia en la población analizada.

Los autores sostienen que este tratamiento combinado tendría un papel importante no sólo en los pacientes con insuficiencia renal sino en otros escenarios relacionados con las complicaciones cardiovasculares.

Conclusión

La eplerenona, en dosis de 50 o 100 mg/día, agregada a enalapril, se asocia con reducciones significativas de la albuminuria en lo referente al IAC en los pacientes con DBT2. Los autores recomiendan la dosis de 50 mg/día por el menor riesgo de hiperpotasemia y no extrapolar los resultados de este trabajo a los pacientes con IFGe < 50 ml/min/1.73 m2 o > 66 años hasta contar con más datos.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica