La candidiasis invasiva es la micosis más común entre los pacientes hospitalizados en los países desarrollados. Comprende la candidemia y la candidiasis de los tejidos profundos. La candidemia es la más frecuente.

La candidiasis de los tejidos profundos proviene de la diseminación hematógena o de la inoculación directa de cándida en un lugar estéril, como la cavidad peritoneal.

La mortalidad entre los pacientes con candidiasis invasiva es de hasta el 40%, incluso en los pacientes que reciben tratamiento. Además, el desplazamiento global a favor de las especies de cándida no albicans es preocupante, al igual que la resistencia a los antimicóticos.

Epidemiología

La candidiasis invasiva afecta a más de 250.000 personas por año en todo el mundo y provoca más de 50.000 muertes. La candidemia a menudo se cita como la cuarta enfermedad más frecuente del torrente sanguíneo.

Aunque esta estadística corresponde a las unidades de cuidados intensivos (UCI), en la mayoría de los estudios demográficos la candidemia se encuentra entre la séptima y la décima infección hemática más frecuente. Las tasas de incidencia están en aumento o estables en casi todas las regiones, aunque se han informado tasas en disminución en zonas de alta incidencia tras mejoras en la higiene.

La incidencia de candidemia es específica para la edad. Las tasas máximas se observan en los extremos etarios. Los factores de riesgo más importantes para la candidiasis invasiva son los catéteres vasculares centrales, la cirugía reciente (especialmente la cirugía con filtraciones en las anastomosis) y la administración de antibióticos de amplio espectro.

Aunque la candidemia es la manifestación más común de la candidiasis invasiva, las formas con hemocultivos negativos son síndromes como la candidiasis diseminada crónica (hepatoesplénica) en pacientes con cáncer hematológico y la infección profunda de otros órganos o lugares, tales como huesos, músculos, articulaciones, ojos, o sistema nervioso central.

La mayoría de estas infecciones surgen a partir de una infección hemática anterior o no diagnosticada. A la inversa, puede haber introducción directa de cándida en un lugar estéril y producir, por ejemplo, candidiasis renal ascendente o peritonitis candidiásica tras la cirugía intestinal.

Las infecciones profundas pueden ser limitadas o generar candidemia secundaria. Los pocos datos publicados sugieren que la candidiasis abdominal invasiva puede ser mucho más frecuente de lo que se supone.

"Los factores de riesgo más importantes para la candidiasis invasiva son los catéteres vasculares centrales, la cirugía reciente (especialmente la cirugía con filtraciones en las anastomosis) y la administración de antibióticos de amplio espectro."

Especies de cándida
La distribución de las especies cambió en las últimas décadas. Tras ser las especie dominante, la Candida albicans hoy en día representa sólo la mitad de las cepas detectadas. La C. glabrata surgió como microrganismo importante en Europa del norte, los EEUU y Canadá, mientras que la C. parapsilosis predomina en el sur de Europa, en Asia y en América del sur. Estos cambios se deben tener en cuenta para el tratamiento, ya que cada especie tiene diferente sensibilidad.

La virulencia de cada especie también es muy diferente. C. parapsilosis y C. krusei son menos virulentas que C. albicans, C. tropicalis, y C. glabrata. A pesar de su baja virulencia, C. parapsilosis puede crecer muy bien en algunos ambientes debido a su capacidad para adherirse a los dispositivos médicos y su propensión a colonizar la piel, características que facilitan los brotes intrahospitalarios. Otras especies menos frecuentes son C. dubliniensis, C. lusitaniae, C. kefyr, y C. guilliermondii.

Immunogenética de las infecciones por Cándida
La mayoría de los pacientes de la UCI no adquieren candidiasis invasiva, aunque compartan los mismos factores de riesgo. Es probable que ciertos pacientes sean más proclives a la infección debido a la variación en los genes que confieren susceptibilidad a la infección.

Un gran estudio clínico reveló que la susceptibilidad a la candidemia era mayor entre pacientes de América del norte y de Europa que tenían polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) en la vía del receptor tipo toll 1–interferon-γ, que en una cohorte de control emparejada para la enfermedad de base. En un estudio en el que se evaluó la susceptibilidad a la candidemia, se identificaron tres nuevos genes asociados con aumento del riesgo de enfermedad.

Asimismo, la progresión de la enfermedad y la candidemia persistente a pesar del tratamiento se asociaron con polimorfismos de las citocinas que generaron aumento de los niveles circulantes de interleucina 10 antinflamatoria o disminución de los niveles de interleucina 12b proinflamatoria.

Estos datos señalan la importancia del equilibrio de las citocinas, tanto para la susceptibilidad a adquirir candidiasis invasiva como para la capacidad de eliminar la infección una vez que ésta se diseminó. La identificación de alelos específicos relacionados con el riesgo de enfermedad y de vías de las citocinas asociadas con resultados desfavorables sugiere que las estrategias de pesquisa basadas sobre la presencia o la ausencia de ciertos PSN pueden ayudar a identificar a pacientes en riesgo para los que el tratamiento antimicótico o la inmunoterapia complementaria podría ser útil.

Diagnóstico

Los hemocultivos pueden ser diagnósticos durante el período de candidemia, mientras que los hemocultivos obtenidos de pacientes con infecciones profundas, hematógenas, a menudo son negativos

La detección de la candidiasis invasiva puede ser directa, mediante el cultivo de muestras de sangre o de tejidos de lugares normalmente estériles, o indirecta, en la que se emplean marcadores indirectos y análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

El cultivo es actualmente el único método diagnóstico que permite pruebas de sensibilidad ulteriores. La sensibilidad de los hemocultivos es del 21 - 71%, según estudios de autopsias.

Los hemocultivos pueden ser diagnósticos durante el período de candidemia, mientras que los hemocultivos obtenidos de pacientes con infecciones profundas, hematógenas, a menudo son negativos. Una limitación de los hemocultivos es que los resultados demoran y el resultado positivo puede ser tardío.

El hemocultivo positivo obliga al inicio inmediato del tratamiento y a la búsqueda de focos metastáticos. Los antígenos de Cándida mannan y los anticuerpos antimannan y el β-d-glucano son los principales marcadores indirectos de la candidiasis invasiva.
La ventaja principal del β-d-glucano es su valor pronóstico negativo para la candidiasis invasiva en contextos donde la prevalencia es de baja a moderada.

Profilaxis
Hasta ahora, el empleo de profilaxis antimicótica en pacientes en la UCI ha recibido poco apoyo de estudios clínicos, excepto por su uso en grupos específicos de alto riesgo.

En pacientes sometidos a cirugía abdominal reciente y que sufren perforaciones gastrointestinales recurrentes o pérdidas a través de la anastomosis, la profilaxis con fluconazol fue eficaz. La profilaxis antimicótica generalmente tuvo tendencia a reducir la incidencia de candidemia en aproximadamente el 50%, pero esta estrategia no mejoró la supervivencia.

Un estudio reciente aleatorizado, controlado con placebo, empleó profilaxis con caspofungina en pacientes en la UCI con alto riesgo de candidiasis invasiva. No se hallaron diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de candidemia, mortalidad por todas las causas, empleo de antimicóticos o duración de la hospitalización en la UCI. 

Por ahora, la profilaxis antimicótica se debe limitar a los pacientes en los que se demostró su utilidad: pacientes con pérdidas por anastomosis gastrointestinales, pacientes sometidos a trasplante de páncreas o de intestino delgado, determinados pacientes sometidos a trasplante de hígado que tienen alto riesgo de candidiasis y recién nacidos prematuros con bajo peso extremo en ambientes con alta incidencia de candidiasis neonatal.

Tratamiento temprano
Estudios de observación retrospectivos sugirieron que el tratamiento antimicótico temprano basado sobre los síntomas o los biomarcadores se asocia con reducción de la mortalidad entre pacientes con candidiasis invasiva.

Análisis multifactoriales recientes identificaron que el empleo temprano de tratamiento antimicótico apropiado y el control de la fuente de infección son los principales determinantes de supervivencia. Estas estrategias no han sido validadas por estudios prospectivos.

Otros enfoques más refinados son el tratamiento manejado por reglas pronósticas basadas sobre factores de riesgo clínicos, la presencia de la colonización por cándidas y los resultados de las pesquisas de β-d-glucano plasmático, pero hasta la fecha no se mostró disminución de la mortalidad o de la duración de la hospitalización en estudios prospectivos.

En lugar de considerarlas como herramientas diagnósticas definitivas, las reglas pronósticas y las pruebas no basadas sobre cultivos se deben ver como marcadores que ayudan a evaluar la posibilidad de que el paciente sufra candidiasis invasiva.

"Análisis multifactoriales recientes identificaron que el empleo temprano de tratamiento antimicótico apropiado y el control de la fuente de infección son los principales determinantes de supervivencia."

Elección del tratamiento antimicótico
No hay estudios prospectivos que evalúen la superioridad de alguno de los antimicóticos sobre los restantes. Estudios iniciales mostraron que el fluconazol, el voriconazol y la caspofungina eran tan eficaces como el desoxicolato de anfotericina B y tenían mucho menos efectos tóxicos.

Estos resultados fueron el fin del empleo de desoxicolato de anfotericina B como opción terapéutica para la candidiasis invasiva, excepto en lugares con recursos limitados. Se halló que la micafungina era tan eficaz como la caspofungina y la anfotericina B liposomal en dos estudios comparativos ulteriores.

Un importante estudio comparó la eficacia de la anidulafungina con la del fluconazol. Las tasas de respuesta fueron significativamente mayores con la anidulafungina que con el fluconazol (76% vs. 60%; P = 0, 01). Esta superioridad de la anidulafungina sobre el fluconazol fue más clara en pacientes infectados con C. albicans (respuesta global, 81% vs. 62%; P = 0,02), aunque la C. albicans fue casi uniformemente sensible al fluconazol.

También se observaron resultados inferiores con el fluconazol en pacientes con puntuaciones bajas (que indican enfermedad menos grave) en la evaluación de fisiología y de salud Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II), lo que sugiere que los resultados inferiores con el fluconazol no estaban relacionados con la gravedad de la enfermedad.

Las opiniones de los especialistas en micología acerca de si un único estudio puede determinar la superioridad de las echinocandinas sobre los azoles para el tratamiento de la candidiasis invasiva están divididas.

Estudios más recientes proporcionaron apoyo razonable, pero sin prueba formal, de la superioridad de las echinocandinas como tratamiento para la mayoría de los pacientes con candidiasis invasiva. El más notable es el análisis conjunto de siete estudios aleatorizados sobre los tratamientos antimicóticos.

En éste se halló que la aleatorización a una echinocandina se asoció con mejores tasas de supervivencia y mejores resultados clínicos que el tratamiento con un triazol o con anfotericina B. Esto fue más evidente entre los pacientes infectados con C. albicans o C. glabrata.

Las ventajas del tratamiento con echinocandinas se observaron entre pacientes con puntuaciones APACHE II, salvo en los cuartilos más altos, lo que sugiere que estas ventajas no se limitan a los pacientes más graves. Además del tratamiento con un antimicótico del grupo echinocandinas, la eliminación de los catéteres intravenosos fue un determinante independiente de aumento de la supervivencia.

Varios estudios de cohortes en los que se emplearon modelos multifactoriales identificaron el tratamiento con una echinocandina y la eliminación del catéter como las estrategias terapéuticas asociadas con mejores resultados.

Otros datos proporcionaron apoyo razonable para a eficacia de las echinocandinas en pacientes en la UCI, pacientes con candidiasis profundas y pacientes infectados con especies de cándidas distintas a la C. albicans. La C. parapsilosis es menos sensible a las echinocandinas a nivel celular y enzimático que otras especies de cándidas.

Los estudios clínicos y las recomendaciones terapéuticas están sesgados hacia los pacientes con candidemia, ya que la infección es de más fácil reconocimiento y es más sencillo incorporar a estos pacientes a los estudios clínicos que a los pacientes con candidiasis profundas. Además, estos estudios se efectuaron durante un extenso período durante el cual se produjeron muchos adelantos terapéuticos.

A pesar de esto, se sugiere que las echinocandinas se asocian con mejores resultados que los azoles, independientemente del tipo de candidiasis invasiva, de las puntuaciones APACHE II y de la especie de cándida (excepto la C. parapsilosis).

Sin embargo, algunos especialistas creen que hay un subgrupo de pacientes ambulatorios, estables, de bajo riesgo, en los que el tratamiento con fluconazol es aceptable. Incluso en algunas situaciones clínicas quizás se prefieran los triazoles, como en el tratamiento de la meningitis, la endoftalmitis y la candidiasis de las vías urinarias (enfermedades en las que las echinocandinas están limitadas por su farmacocinesia) o en el tratamiento de pacientes que han estado expuestos anteriormene a las echinocandinas durante períodos prolongados.

Duración del tratamiento
Existen pocos datos para avalar las recomendaciones acerca de la duración del tratamiento o del cambio gradual de las echinocandinas al tratamiento intravenoso u oral con azoles.

Puesto que se presume que el tratamiento inicial con echinocandinas es el más eficaz para prevenir la muerte, el requisito principal para la transición a los azoles debe ser la estabilización clínica del paciente y no sólo la identificación de la especies de cándida y su sensibilidad a los azoles — con la probable excepción de la infección por C. parapsilosis.

Estudios recientes de fase 4 incorporaron una estrategia de transición a un azol oral ya 5 días después del comienzo del tratamiento intravenoso con una echinocandina, siempre y cuando la especie de cándida haya sido eliminad de la sangre y sea probablemente sensible a los azoles y que el paciente esté estable y pueda tomar medicación oral.

Los resultados de esta estrategia con respecto a la eficacia y la supervivencia fueron similares a los de estudios previos en los que se exigía un mínimo de 10 días de tratamiento parenteral con echinocandinas.

Manejo del catéter
El concepto de apoyar la extracción de los catéteres intravasculares en pacientes con candidemia se debe a que los catéteres se identificaron como un factor de riesgo importante para la candidemia, a la presencia de biofilms de especies de cándida adheridas a los catéteres y a la observación de que la candidemia puede persistir hasta la extracción de los catéteres.

No obstante, no hay estudios ciegos, aleatorizados sobre este tema. Análisis retrospectivos de subgrupos mostraron resultados divergentes.

Si bien un análisis cuidadoso no pudo identificar un efecto significativo de la extracción temprana de los catéteres 24 o 48 horas después de iniciado el tratamiento, otros estudios hallaron que la extracción del catéter en cualquier punto temporal se asoció con disminución de la mortalidad. En un análisis conjunto de siete estudios aleatorizados, el tratamiento con una echinocandina y la extracción del catéter se identificaron como las dos estrategias terapéuticas modificables asociadas con mejor supervivencia.

Surgimiento de resistencia
La resistencia al tratamiento antimicótico puede surgir por medio de la selección de especies con resistencia intrínseca o de la inducción de resistencia en cepas de especies que habitualmente son sensibles.

La primera vía es la más frecuente, como lo ilustran el surgimiento de C. glabrata tras la introducción del fluconazol y de C. parapsilosis en ambientes donde se había aumentado el empleo de echinocandinas.

Además, la dosis insuficiente de azoles se asoció con el surgimiento de resistencia adquirida a las echinocandinas Cada vez hay más comunicaciones sobre cepas de Cándida con resistencia adquirida a las echinocandinas, en especial de C. glabrata así como también de C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. kefyr, C. lusitaniae y C. dubliniensis. Estudios recientes indican que la tasa de resistencia adquirida a las echinocandinas en cepas de otras fuentes además de la sangre puede estar subestimada, lo que sugiere que la candidiasis profunda quizás actúe como reservorio oculto de resistencia a las echinocandinas.

Conclusiones y perspectivas a futuro

• El tratamiento de la candidiasis invasiva ha cambiado notablemente durante la última década. Se deben tener en cuenta los cambios en la epidemiología y el surgimiento de resistencia tanto contra los triazoles como contra las echinocandinas.
   
• Se ha iniciado una nueva era donde se alcanzarán mejores resultados para los pacientes con candidiasis invasiva no tanto con nuevos fármacos, sino con estrategias de intervención precoz basadas sobre la combinación de reglas pronósticas, pruebas no basadas sobre los cultivos (por ejemplo análisis de PCR o pruebas para antígenos) y, por último, perfiles de riesgo personalizados, basados sobre la inmunogenética.
   
• Actualmente, hay importante necesidad de estudios que validen la importancia de los diagnósticos no basados sobre los cultivos para las presuntas estrategias de tratamiento precoz.
   
• Evidencia que se va acumulando señala la importancia del tratamiento antimicótico temprano y apropiado para obtener buenos resultados. Las echinocandinas parecen ser los fármacos de primera elección para la mayoría de los pacientes, cualquiera sea la gravedad de la enfermedad.
   
• Se produjo así un cambio de paradigma en el tratamiento de la candidiasis invasiva: tratar tempranamente con una echinocandina y cambiar gradualmente a un triazol, teniendo en cuenta la estabilización clínica del paciente, la especie de cándida y su sensibilidad. Se podrá así por fin comenzar a ver la disminución de la mortalidad entre los pacientes con candidemia.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira