Introducción

La prevalencia estimada de hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigota es de 1 en 250 a 1 en 200 personas. Si bien el tratamiento con estatinas reduce considerablemente la morbilidad y la mortalidad asociadas con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), se estima que menos del 1% de los pacientes con HF en los Estados Unidos están diagnosticados y tratados correctamente. Las consecuencias clínicas de la HF no diagnosticada y no tratada en la población general no se conocen con precisión.

Los instrumentos disponibles para valorar el riesgo cardiovascular se crearon con la exclusión específica de los enfermos con HF, ya que la enfermedad es relativamente infrecuente en las muestras de la comunidad, con sujetos asintomáticos y de mediana edad. En este contexto, las ecuaciones de riesgo no reflejan la exposición, en el transcurso de la vida, a los niveles tan altos de colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) que presentan los pacientes con HF. Aunque algunos grupos estimaron el riesgo de ECVA en los enfermos con HF no tratada, diversos factores metodológicos limitan la aplicabilidad de estas estimaciones a los sujetos con HF en la población general.

El objetivo del presente estudio fue cuantificar los riesgos a largo plazo (hasta 30 años) de enfermedad coronaria (EC) y de ECVA total en pacientes con el fenotipo de HF en la población general de los Estados Unidos, con la inclusión de adultos jóvenes y adultos de edad avanzada con HF, definida en presencia de niveles de LDLc de 190 mg/dl o más altos. Para el trabajo se analizaron conjuntamente los resultados de seis cohortes epidemiológicas. Los autores evaluaron la hipótesis de que los pacientes con HF, respecto de los adultos estadounidenses con niveles promedio de LDLc, tendrían riesgo aumentado de EC, incluso después de considerar diversos factores de confusión. Además, evaluaron si los riesgos de EC son más altos a edades más bajas.
 

Pacientes y métodos

Se evaluaron participantes del Cardiovascular Lifetime Risk Pooling Project, el cual incluye datos individuales de los pacientes de 22 estudios longitudinales de población, con al menos diez años de seguimiento, para la detección de eventos cardiovasculares (ECV). Para participar en el presente estudio, los sujetos debían tener, como mínimo, una valoración basal, con medición de los parámetros lipídicos, fisiológicos y antropométricos.

En función de estos requisitos se seleccionaron las siguientes seis cohortes epidemiológicas: Framingham Heart Study, Framingham Offspring Study, Cardiovascular Health Study, Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), Coronary Artery Risk Development in Young Adults(CARDIA) y el National Health and Nutrition Examination Survey III Mortality Study (NHANES III).

Se excluyeron los enfermos con ECVA preexistente (infarto agudo de miocardio [IAM], insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular [ACV]), antes de la evaluación basal y los pacientes para quienes no se dispuso de la totalidad de los datos bioquímicos.

En el análisis primario se incluyeron los pacientes que utilizaban medicación hipolipemiante en la edad índice; sin embargo, en un análisis de sensibilidad este grupo de enfermos fue excluido.

Se determinaron los niveles de colesterol total (CT), triglicéridos y colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc). En los individuos con niveles de triglicéridos < 400 mg/dl, la concentración de LDLc se calculó con la fórmula de Friedewald. El colesterol no HDL se calculó como la diferencia entre el CT y el HDLc. Se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, la etnia/raza, el tabaquismo, la diabetes, el tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante y los antecedentes familiares de ECVA.

La HF se definió sobre la base de los criterios utilizados en el ámbito clínico y los criterios diagnósticos simplificados, propuestos por la American Heart Association: LDLc ≥ 190 mg/dl más un familiar de primer orden con hipercolesterolemia similar o con ECVA prematura (EC o ACV en alguno de los progenitores). Sin embargo, para el análisis principal sólo se consideraron los niveles de LDLc ≥ 190 mg/dl. En otro análisis se consideraron los antecedentes familiares de ECVA prematura, es decir un primer evento de EC o de ACV a los 55 años o antes en el padre o a los 65 años o antes en la madre. Esta información, no obstante, sólo fue disponible en el CARDIA y en el ARIC.

El grupo de referencia estuvo integrado por sujetos con niveles séricos de LDLc < 130 mg/dl, en tanto que el grupo intermedio incluyó individuos con LDLc de 130 a 189 mg/dl para el análisis primario. En análisis de sensibilidad posteriores se aplicaron otras definiciones de HF, como la del MEDPED(Make Early Diagnosis to Prevent Early Death), la del Simon Broome Register y la de la National Lipid Association.

Para el análisis sobre la base del CT, el fenotipo de HF se definió en presencia de niveles de CT ≥ 290 mg/dl; en otros análisis también se consideraron los antecedentes familiares de ECVA. Los valores de referencia fueron < 200 mg/dl. Para el análisis sobre la base del colesterol no HDL, el fenotipo de HF se definió con niveles de colesterol no HDL ≥ 220 mg/dl o LDLc ≥ 190 mg/dl; los valores de referencia fueron < 220 mg/dl para el colesterol no HDLc y < 130 mg/dl para el LDLc.

Los eventos de EC consistieron en la mortalidad por EC y el IAM no fatal; para los eventos de ECVA se agregó el ACV isquémico. Los eventos se definieron según criterios clínicos estandarizados, con la excepción del NHANES III, en el cual se aplicó la International Classification of Diseases(ICD-9 o ICD-10).

Se calculó el riesgo de ECVA a los 30 años a partir de distintas edades índice (basales): 20 a 29 años, 30 a 39 años, 40 a 49 años, 50 a 59 años, 60 a 69 años y 70 a 79 años. El seguimiento se prolongó hasta la aparición del primer evento de ECVA o el fallecimiento, o hasta que se completaron los 30 años. El último seguimiento tuvo lugar entre 1999 y 2010. Las comparaciones entre los grupos se realizaron con modelos de regresión lineal y pruebas de chi al cuadrado. Se calcularon los índices de eventos sin ajuste por cada 1000 personas/años de seguimiento, para los hombres y las mujeres por separado. La asociación entre el fenotipo de HF y la evolución se analizó con modelos proporcionales de Cox, con ajuste según diversas variables de confusión. También se estimaron las curvas de supervivencia libre de eventos a los 30 años.
 

Resultados

Se estudiaron 68 565 persona/evaluaciones; el 5.6% (n = 3850) presentó el fenotipo de HF, según la definición principal. Los seguimientos, según los grupos de edad, fueron de 78 985 a 308 378 personas/años. Cuando se aplicó la definición primaria, el fenotipo de HF (LDLc ≥ 190 mg/dl) representó el 1.4% a 7.9% de la totalidad de la cohorte en cada edad índice. Los niveles promedio de LDLc fueron de 210 a 214 mg/dl y se registraron antecedentes familiares de ECVA en el 33% al 46% de los casos.

En comparación con los sujetos del grupo de referencia (LDLc < 130 mg/dl), los pacientes con HF tuvieron mayor prevalencia de otros factores de riesgo de ECVA. Al inicio, el 0% al 7.9% de los enfermos recibían tratamiento hipolipemiante (un porcentaje significativamente más alto que el del grupo de referencia, sólo para las edades de 30 a 39 años y de 40 a 49 años).
 
♦ Riesgo de EC a largo plazo, en asociación con el fenotipo de HF, definida en presencia de niveles de LDLc ≥ 190 mg/dl

Los índices sin ajuste de eventos fueron similares para los hombres y las mujeres con el fenotipo de HF, en el grupo de 20 a 29 años; en cambio, para los grupos de mayor edad, los índices de eventos en los hombres duplicaron a los de las mujeres. Por el contrario, la aceleración del riesgo de EC, basada en la edad, respecto del grupo de referencia, fue mayor en las mujeres que en los hombres.

En los hombres con HF, los índices de eventos de EC para cada grupo índice de edad fueron, en general, equivalentes a los de los varones con niveles de LDLc < 130 mg/dl, 10 o 20 años mayores, de modo que el riesgo se aceleró en 10 a 20 años. Para las mujeres se observó un patrón semejante, pero el riesgo de EC se adelantó en 20 a 30 años.

Los riesgos de EC en el grupo de HF dependieron de la edad, con casi 5 veces de aumento del riesgo en el grupo de 20 a 29 años (hazard ratio = 5.0; intervalo de confianza del 95%: 1.1 a 21.7), con aumentos menores en los otros grupos de edad y con un incremento no significativo del riesgo en el grupo de 70 a 79 años. La exclusión de los pacientes tratados con agentes hipolipemiantes no afectó los resultados. Si bien no se comprobaron interacciones importantes entre el sexo y el LDLc para el fenotipo de HF, a edades índice inferiores, las estimaciones puntuales del riesgo fueron más altas en las mujeres que en los hombres. No se encontraron interacciones significativas entre la raza y el LDLc.
 
♦ Análisis secundarios: riesgo a largo plazo de mortalidad por EC o ECVA total en asociación con el fenotipo de HF, definido en presencia de niveles de LDLc ≥ 190 mg/dl

Los resultados fueron similares a los que se obtuvieron en los análisis de mortalidad por EC y de IAM no fatal.
 
♦ Análisis de sensibilidad con distintas definiciones de HF

Cuando se agregaron los antecedentes familiares a la definición basada en los niveles de LDLc, la prevalencia de HF fue de 0.5% a 3.3%, más cercana a la referida, de 0.4% a 0.5%. Los riesgos ajustados de eventos de EC fueron similares a los del análisis principal.

Cuando se consideraron los antecedentes familiares de ECVA prematura, la prevalencia de HF fue de 0.1% a 0.8%, pero el patrón de riesgo fue similar. Al aplicar los criterios del MEDPED, la prevalencia de HF fue de 0.2% a 0.4%. El incremento del riesgo de EC fue cualitativamente más llamativo, con diferencias significativas, incluso en el grupo de más edad.
 
♦ Consecuencias para la población: porcentaje de la totalidad de eventos de EC, en relación con el fenotipo de HF definido en presencia de niveles de LDLc ≥ 190 mg/dl

En este paso se estimó la proporción de eventos de EC para la totalidad de la cohorte en cada grupo de edad, atribuible a la HF, independientemente de otros factores de riesgo cardiovascular. En el análisis combinado de hombres y mujeres, la proporción fue más del doble para los grupos de menos edad; el fenómeno fue más pronunciado para las mujeres que para los hombres. Para el grupo de edad de 20 a 29 años, el 8.1% de los eventos de EC en las mujeres se produciría en el 1.4% de las mujeres con HF, en tanto que el 3.3% de los eventos de EC en los hombres ocurrirían en el 1.5% de los varones con HF.
 

Discusión

El presente estudio aporta información novedosa sobre los riesgos de EC y de ECVA (incluso ACV) en los pacientes con HF definida clínicamente, en la población de los Estados Unidos. Los adultos estodunidenses con HF, es decir con niveles de LDLc ≥ 190 mg/dl, tuvieron casi cinco veces más riesgo de EC y ECVA, en comparación con las personas con niveles promedio de LDLc.

El incremento del riesgo se relacionó con la edad: fue más alto en los sujetos de los grupos de menos edad. En los hombres y mujeres con HF, el riesgo de EC se aceleró en 10 a 20 años y en 20 a 30 años, respectivamente. La consideración de los antecedentes familiares no afectó el patrón de los hallazgos.

En un estudio previo, con los datos del Simnon Broome Register del Reino Unido, el riesgo global de mortalidad por EC fue 3.9 veces más alto en los enfermos con HF, respecto de la población general; sin embargo, el riesgo específico por edad fue de 97 para los individuos de 20 a 39 años, pero no se incrementó en los pacientes de 60 años o más. En comparación con los estudios previos, el número elevado de participantes, con la inclusión de un porcentaje considerable de pacientes de raza negra, fue una ventaja importante de la presente investigación.

En cambio, debido a que no se realizó estudio genético, es posible que se incluyeran algunos enfermos con aumento poligénico o secundario del LDLc, sobre todo en los grupos de más edad. Cabe destacar, sin embargo, que cuando se aplicaron criterios de definición más estrictos, los resultados no se modificaron de manera significativa.

Otra limitación del estudio tuvo que ver con el hecho de que no fue posible identificar a aquellos enfermos que comenzaron el tratamiento hipolipemiante luego de iniciado el estudio; la mayor para de los datos se obtuvo antes del amplio uso de estatinas. Si bien en el NHANES III sólo se valoró la mortalidad, esta investigación contribuyó únicamente con el 4.3% al 19.5% de las personas/evaluaciones.

Los resultados tienen relevancia clínica significativa y demuestran la utilidad de la aplicación de criterios simples para la identificación de los enfermos con HF que merecen un abordaje hipolipemiante intensivo, destinado a evitar o retrasar la aparición de ECVA.
 
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica