► Introducción
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno autosómico dominante del metabolismo lipoproteico hereditario, con una prevalencia mundial del 0.4%.
Es caracterizado por mutaciones que producen pérdida de función en el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL), mutaciones de la apolipoproteína B (ApoB) que afecten a este receptor, o mutaciones de ganancia de función sobre la convertasa de proproteína subtilisina/kexina 9 (PCKS9).
Todas estas alteraciones del material genético causan aumento de las concentraciones plasmáticas del colesterol asociado con LDL (LDLc), que se acumula especialmente en las paredes arteriales; esta situación predispone a los pacientes a presentar aterosclerosis prematura y enfermedad cardiovascular.
Los niños con HF manifiestan signos de aterosclerosis tempranamente, como disfunción endotelial y aumento del espesor de la íntima-media carotídea (EIM). Por estas razones, se recomienda el tratamiento precoz con agentes hipolipemiantes; las guías clínicas actuales recomiendan que la terapia con estatinas comience a los 8 años de edad. El objetivo de este tratamiento es lograr una concentración de LDLc menor de 130 mg/dl.
Si bien la seguridad de esta terapia se encuentra establecida, no se ha demostrado el logro de los objetivos terapéuticos en la práctica. Esta situación demanda el empleo de estatinas más eficaces o una combinación de agentes para lograr el objetivo clínico recomendado.
La rosuvastatina es una estatina utilizada en el tratamiento de la dislipidemia de pacientes adultos, y se ha evaluado en trabajos recientes su seguridad y eficacia en paciente pediátricos con HF. El objetivo principal de este trabajo fue evaluar el efecto de la reducción de los niveles de LDLc con rosuvastatina sobre el EIM de la arteria carótida en niños con HF heterocigota (HFH).
► Metodología
Este estudio formó parte de un ensayo clínico de dos años de seguimiento, de tipo abierto y multicéntrico, que evaluó la eficacia de la rosuvastatina en niños y adolescentes con HFH.
Se incorporaron pacientes de 6 a 17 años de edad con HFH y valores de LDLc en ayunas > 190 mg/dl o LDL >158 mg/dl pero con factores de riesgo, como antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura.
La HFH fue definida como cualquier defecto genético en el receptor de LDL o ApoB, o presencia de HFH en familiares directos. Todos los pacientes comenzaron un tratamiento con 5 mg diarios de rosuvastatina. Esta dosis aumentó cada tres meses hasta llegar a un objetivo de LDLc < 110 mg/dl con una dosis de 10 mg diarios para niños de entre 6 y 9 años, o de 20 mg diarios para niños de entre 10 y 17 años.
Se realizaron exámenes físicos y bioquímicos completos y se midió el EIM carotídeo con ecografía; esta determinación fue el objetivo principal del estudio y fue definida como el EIM promedio de la arteria carótida común, el bulbo carotídeo y los segmentos distales. También se midió el EIM máximo de cada una de estas partes.
La significación estadística fue establecida en p < 0.05.
► Resultados
Se incorporaron 198 niños con HFH y 65 hermanos sanos como control. Ambos grupos fueron comparables respecto de su edad, sexo y etnia. Durante los dos años de seguimiento hubo una reducción de los valores de LDLc del 41%, y el 38% de los pacientes logró el objetivo de LDLc < 110 mg/dl.
No se observaron efectos adversos y el tratamiento fue bien tolerado. Al momento de comenzado el estudio el EIM fue mayor en niños con HFH que en sus hermanos sanos (0.397 ± 0.049 y 0.377 ± 0.045; p = 0.001). Solamente el EIM del bulbo carotídeo y el de la carótida interna fueron significativamente mayores en los pacientes con HFH (p = 0.002 y p = 0.03, respectivamente). No hubo diferencias significativas para el
EIM de la arteria carótida común (p = 0.05).
Al comparar la progresión del EIM durante los dos años de seguimiento entre los niños tratados y sus hermanos sanos, se observó un aumento de 0.0054 mm/año (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.0030 a 0.0082) frente a 0.0143 mm/año (IC 95%: 0.0095 a 0.0192; p = 0.002), respectivamente.
Al medir cada segmento por separado, se verificaron resultados similares, aunque la diferencia del EIM de la carótida común entre los pacientes con HFH y sus controles sanos no fue significativa.
Después de dos años de tratamiento, las diferencias para los niños con HFH y sus controles sanos perdieron significación estadística para el EIM carotídeo promedio (0.408 ± 0.043 y 0.402 ± 0.042 mm, respectivamente, p = 0.2) y para los segmentos de la carótida interna y el bulbo carotídeo (0.360 ± 0.049 y 0.355 ± 0.045 mm, p = 0.2; 0.429 ± 0.059 y 0.430 ± 0.056 mm, p > 0.9, respectivamente).
Sí se observaron diferencias significativas en el segmento de la arteria común entre los niños con HFH y sus hermanos (0.437 ± 0.055 y 0.421 ± 0.054 mm, p = 0.03). Se realizaron mediciones del EIM máximo para la carótida. Al comenzar el estudio los niños con HFH tuvieron valores mayores que sus hermanos sanos (0.477 ± 0.0770 contra 0.445 ± 0.056 mm; p < 0.001), aunque hubo una regresión en los pacientes y una progresión en los sujetos sanos al comparar con los valores iniciales (-0.0014 mm/año y 0.0103 mm/año, respectivamente; p = 0.002).
Sobre el final del ensayo, los niños con HFH tuvieron un EIM carotídeo promedio máximo mayor que sus contrapartes no afectadas (0.437 ± 0.055 contra 0.421 ± 0.054 mm; p = 0.04). Al analizar cada segmento por separado se observaron diferencias significativas para la carótida común (p = 0.02) pero no para la carótida interna y el bulbo carotídeo (p = 0.3 y p = 0.1, respectivamente).
► Discusión
Los resultados indican una disminución significativa en la progresión de la aterosclerosis
Este estudio evaluó el efecto de la rosuvastatina en dosis de 5 a 20 mg y de una reducción de los valores de LDLc del 41% o a menos de 110 mg/dl sobre el EIM de la arteria carótida en niños de 6 a 17 años de edad con HFH, en comparación con sus hermanos sanos.
Los resultados indican una disminución significativa en la progresión de la aterosclerosis, evaluada por ultrasonografía, en los niños enfermos. Como consecuencia de esto, los valores del EIM registrados al comenzar el estudio se redujeron significativamente sobre el final.
Estos hallazgos pueden ser comparados con lo documentado por otros autores que evaluaron el EIM carotídeo en adultos con HFH con distintas estatinas. Estos estudios han demostrado una reducción significativa de la progresión de la aterosclerosis con lovastatina, fluvastatina y pravastatina, en comparación con placebo. En otra investigación a doble ciego y controlada con placebo se administraron 40 mg de rosuvastatina o placebo a pacientes con EIM carotídeo leve, por dos años; se documentó una reducción significativa de la progresión del engrosamiento arterial en el grupo tratado respecto del grupo control.
Otros autores han realizado estudios sobre pacientes pediátricos con HFH en los que se demostró la eficacia de las estatinas en términos de variación del EIM carotídeo, aunque emplearon pravastatina como terapia hipolipemiante. Este estudio incorporó niños con HFH de 8 a 18 años que fueron asignados de forma aleatoria a tratamiento con una dosis de 20 mg a 40 mg de pravastatina o placebo. Pasados dos años de tratamiento, se observó una regresión significativa en el grupo tratado, en comparación con placebo.
Otros trabajos realizaron seguimientos después de 10 años de tratamiento con estatinas en este tipo de pacientes. Los adultos jóvenes tratados con HFH durante su niñez tienden a tener una progresión del EIM de la arteria carótida, similar al de sus hermanos sanos, aunque este parámetro sigue siendo significativamente mayor.
Este ensayo no buscó una disminución intensiva de los valores de LDLc, por lo que la tasa de progresión de la enfermedad fue menor que la informada en los resultados del presente estudio. Esto indicaría que un tratamiento intensivo con estatinas removería los lípidos de la pared arterial, aunque son necesarios más investigaciones para confirmar esta hipótesis.
Este estudio tiene algunas limitaciones. Principalmente, el diseño abierto y no aleatorizado, sin control con placebo, limita la posibilidad de evaluar el efecto de la rosuvastatina. Sin embargo, no hubiera sido ético privar a estos pacientes de su terapia; se incorporaron hermanos sanos sujetos a las mismas condiciones ambientales y de genética similar, excepto por la presencia de mutaciones como control.
Otra limitación fue la falta de registro de los valores de lípidos plasmáticos del grupo control. Además, dado el carácter multicéntrico, los datos de ultrasonografía fueron adquiridos por distintos operadores; esto podría haber aportado una variabilidad a los resultados a pesar de que los profesionales que obtuvieron las mediciones fueron entrenados y certificados.
Si bien los cambios del EIM durante el tratamiento no fueron asociados con la incidencia de eventos cardiovasculares, el grosor absoluto de la íntima-media arterial es predictor de enfermedad aterosclerótica, y los resultados descritos sugieren que la reducción de la progresión de la enfermedad disminuiría el riesgo de eventos cardiovasculares futuros en niños con HFH.
En conclusión, los niños con HFH tratados con rosuvastatina mostraron una progresión de la aterosclerosis carotídea menor, con una diferencia menor en el EIM, en comparación con sus hermanos sanos. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento intensivo para la reducción de los valores de LDLc con estatinas debe ser iniciado de manera temprana en estos pacientes.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica