El tamaño pequeño al nacer se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en la edad adulta. Tanto el parto prematuro como el crecimiento fetal deficiente pueden llevar a un menor tamaño de nacimiento. Por lo tanto, para desentrañar el mecanismo de esta asociación, es importante determinar el efecto independiente de la edad gestacional (EG), y del tamaño pequeño para la edad gestacional (TPEG) al nacimiento.
El aumento de la presión arterial (PA) y la rigidez arterial (cuantificada por la velocidad de la onda de pulso [VOP]) son los principales factores determinantes de las ECV, y los nacimientos prematuros y el TPEG se han relacionado con estos factores de riesgo de ECV.
Un estudio reciente mostró el aumento del grosor de la íntima media carotidea (GIMC), que es una medida de aterosclerosis, en personas nacidas prematuras; sin embargo, esto se limitó a aquellos con restricción del crecimiento fetal. Por otra parte, el bajo peso al nacer se asoció con un aumento del GIMC en adultos jóvenes. Aunque estos resultados no se ajustaron por EG, se demostró que la exclusión de los adultos jóvenes nacidos prematuros fortaleció la asociación, lo que indica que el efecto del bajo peso al nacer en el GIMC se debió al TPEG en lugar del parto prematuro. Por el contrario, otros mostraron que el peso al nacer no se asoció con el GIMC en adultos jóvenes.
Los autores investigaron las diferencias entre los adultos jóvenes nacidos prematuros y los nacidos a término, utilizando las siguientes variables: presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD), presión de pulso (PP), variabilidad de PA, frecuencia cardíaca (FC), VOP y GIMC. También investigaron la influencia de la EG en estos resultados después de ajustar para varios factores de confusión, incluyendo peso y talla al nacer.
Además, se estudiaron los efectos diferenciales del parto prematuro y el TPEG en el riesgo de ECV, mediante la subdivisión de la población total en grupos clínicamente relevantes: nacidos pequeños para la edad gestacional (ya sea prematuro o de término) con estatura adulta baja (PTEG-B) o normal (PTEG-N), y nacidos con peso adecuado para la edad gestacional (ya sea prematuro o de término) con estatura adulta normal (AEG).
Métodos
Las cohortes del estudio llamadas Factores de Programación para el Crecimiento y el Metabolismo (PROGRAM) (n = 323) y Prematuridad y Pequeño para Edad Gestacional (PREMS) (n = 169) consistieron en 492 participantes sanos, con edades comprendidas entre 18 y 24 años. Las cohortes de estudio PROGRAM y PREMS tenían similares criterios de inclusión y de exclusión, el mismo centro de estudios (Centro Médico de la Universidad Erasmus en Rotterdam), y las mismas mediciones. La única diferencia fue que el estudio PREMS constó de participantes nacidos prematuros (EG < 36 semanas). Los participantes fueron reclutados de varios hospitales de los Países Bajos, en los que se habían registrado por ser pequeños al nacer (longitud al nacimiento < 2 DE), tener baja estatura (talla adulta < 2 DE), o haber sido prematuros. Mediante el uso de publicidad, fueron invitadas a participar personas sanas con AEG. La tasa de participación de la cohorte del estudio PROGRAM/PREMS fue del 79,5%. La población de estudio se describió en detalle previamente. Los datos de nacimiento fueron tomados de los registros médicos de los hospitales, los servicios comunitarios de salud, y de los médicos generales. La información relativa al nivel socioeconómico (NSE), tabaquismo y alcohol se obtuvo a través de cuestionarios. El nivel educativo de los participantes fue utilizado como indicador para determinar el NSE. El Comité de Ética Médica del Centro Médico Erasmus aprobó el estudio. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes.
De los 492 participantes que entraron en el estudio, 86 tenían datos incompletos porque los dispositivos para medir la PA, el GIMC y la VOP no estaban disponibles en todo momento, resultando en un total de 406 sujetos elegibles para el análisis.
Además, en base a los DEs de la talla al nacer y de la altura en la edad adulta, las personas fueron asignadas a 1 de los 3 subgrupos. Para aumentar el poder estadístico para la comparación de subgrupos, los valores de corte para el tamaño pequeño al nacer y la baja talla adulta se fijaron en -2 DEs, y los valores de corte para tamaño normal al nacimiento y estatura adulta normal se establecieron en -1 DEs. Esto dio como resultado un total de 246 participantes que fueron incluidos en 1 de los 3 subgrupos: (1) TPEG (talla de nacimiento < 2 DE) con una talla adulta corta (< -2 DE) (TPEG-B) (n=44); (2) TPEG (talla de nacimiento < -2 DE), con recuperación del crecimiento que resultó en una estatura adulta normal (> -1 DE) (TPEG-N) (n=75); y (3) AEG (talla al nacer > -1 DE), con una estatura adulta normal (> -1 DE) (AEG) (n=127).
Todos los participantes ayunaron durante 12 horas y se abstuvieron del tabaco y el alcohol durante 16 horas. La estatura se midió con un estadiómetro Harpenden con el 0,1cm más cercano, y el peso con una balanza con el 0,1 kg más cercano. Todas las mediciones antropométricas se realizaron dos veces, y se utilizó la media para el análisis.
La PA y la FC se midieron después de 10 minutos en reposo, en posición supina, usando el brazo no dominante, con un dispositivo automático cada 5 minutos durante 1 hora, y fueron tomados los valores medios de estas 13 medidas para reflejar la PA y la FC en reposo. La medición de la PA utilizando un dispositivo automático tiene muchas ventajas; sin embargo, algunos factores pueden influir en la precisión de la medición como los algoritmos subyacentes y el tamaño y el material del manguito. El dispositivo que se utilizó en este estudio fue validado por la Asociación para la Promoción de Instrumentos Médicos y la Sociedad Británica de Hipertensión, concluyendo que el dispositivo proporciona información precisa en concordancia con los dispositivos estándar de mercurio. Las 13 medidas de PA también se utilizaron para calcular el coeficiente de variación (CV). La presión del pulso (PP) se calculó como la diferencia entre la media de la PAS y la PAD.
La VOP carótida-femoral se midió en posición supina con SphygmoCor (AtCor Medical, Sydney, Australia). Se utilizó un tonómetro de presión para grabar simultáneamente la onda de pulso carotidea y el electrocardiograma. También se registraron la onda de pulso femoral y el electrocardiograma. La distancia recorrida por la onda de pulso se determinó mediante la medición de las distancias de la muesca esternal a la ubicación femoral y de la muesca esternal al registro de la ubicación de la onda de pulso carotídeo.
El GIMC se midió en posición supina, por el registro de las imágenes ecográficas de la arteria carótida izquierda y derecha, utilizando un transductor lineal de 7,5 MHz. Se congeló y almacenó en cinta de video la onda R del electrocardiograma y 3 imágenes longitudinales de la pared cercana y lejana de la arteria carótida común. Estas imágenes congeladas se digitalizaron y se mostraron en la pantalla de un ordenador con un capturador de marco. El GIMC común se determinó como la media de las medias de las medidas de las paredes lejanas y cercanas de la cara izquierda y derecha de la arteria carótida común.
Los DEs de las puntuaciones de talla y peso al nacer se calcularon corrigiendo por EG y sexo. Los DEs de las puntuaciones de talla y peso adulto se calcularon corregidos por sexo y edad. Las variables fueron transformadas logarítmicamente (logaritmo natural), si tenían distribución normal. Se usó ANOVA para determinar si había diferencias entre los participantes nacidos prematuros o de término. Utilizando las 13 mediciones de PA, se calculó el CV para determinar la variación intra-sujeto de la PAS y la PAD en el tiempo (variabilidad de PA).
Se realizó un análisis de regresión lineal múltiple (RM) para determinar la asociación de la EG con la PAS, PAD, PP, variabilidad de PA, FC, VOP, y GIMC independientemente del tamaño de nacimiento. En todos los modelos de RM se realizaron ajustes por los DEs de la talla al nacer, los DEs del peso al nacer, los DEs de la estatura adulta, edad, sexo, NSE, tabaquismo, consumo de alcohol, y el término de interacción de DEs de talla al nacer x DEs de estatura adulta debido a que el grupo de estudio fue seleccionado por talla al nacer y estatura adulta (modelo A). Para estudiar la asociación con la PAS, PAD, PP y variabilidad de PA, los autores ajustaron además por DEs de peso (modelo B), y FC (modelo C). Para estudiar la VOP, los autores ajustaron además por la presión arterial media (PAM) (modelo B), DEs de peso, el término de interacción sexo x DEs peso y edad x DEs de peso (modelo C), y FC (modelo D). Para el estudio del GIMC los autores ajustaron además, por el diámetro de la arteria (DA) (modelo B) y el DE de peso (modelo C). Los autores testearon que parámetro (PAS, PAD, PP, variabilidad de PA, FC, VOP), fue el determinante más importante del GIMC, mediante la adición de los parámetros alternativamente al modelo final del GIMC. Todos los coeficientes de regresión se presentan como porcentajes para una mejor interpretación de los resultados. Un valor positivo indica que la variable dependiente se incrementó en ese % por cada unidad que aumentó la variable independiente.
Se usó ANCOVA para determinar diferencias en la PA entre los subgrupos corregido por edad y sexo (modelo 1), y, además, ajustado por el consumo de alcohol, tabaquismo, NSE, y DEs de peso (modelo 2). En el análisis de la PA, se añadió la FC al modelo 2. En el análisis de la FC, se introdujo la PAS en el modelo 1. En los análisis de VOP, se añadieron la PAM y la FC al modelo 1, y el DE de talla fue añadido al modelo 2 (modelo 3). En el análisis del GIMC, el DA se añadió al modelo 1. Las personas con AEG nacidas a término sirvieron como grupo de referencia y los prematuros con TPEG-B, los recién nacidos de término con TPEG-B, los prematuros con TPEG-N, los recién nacidos de término con TPEG-N, y los prematuros AEG se añadieron como variables dicotómicas. Se usó el paquete estadístico SPSS versión 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois) para los análisis. Los resultados fueron considerados estadísticamente significativos si la P fue <0,05.
Resultados
Los adultos jóvenes nacidos prematuros tuvieron una mayor PAS sin ajustar (P=0,007), PP (P < 0,001), variabilidad de PAS y PAD (P=0,002 y P <0,001, respectivamente), y FC (P < 0,001) que los sujetos nacidos a término. La PAD no ajustada fue menor en las personas nacidas prematuras (P < 0,001).
La EG se asoció inversamente con la PAS (p=0,026) y la PP (P=0,001) después de la corrección por edad, sexo, NSE, hábito de fumar, consumo de alcohol, DE de estatura adulta, y el tamaño al nacer. Estas asociaciones siguieron siendo significativas después de la corrección adicional para el DE del peso adulto. En contraste con la asociación entre la EG y la PP, que se mantuvo significativa después de la corrección adicional por FC, la asociación de la EG con la PAS desapareció después de la corrección por la FC. La FC en sí misma se asoció positivamente con la PAS (P<0,001).
La EG se asoció positivamente con la PAD después de la corrección por edad, sexo, NSE, tabaquismo, consumo de alcohol, estatura adulta, y tamaño al nacimiento (P=0,001). Esta asociación se mantuvo significativa luego de ajustar por peso y DE de FC (P <0,001), que estaban asociados directamente con la PAD (P <0,001).
La menor EG se asoció con un CV más alto de PAS (β (%) = -1,67, P=0,003, R2 adj=0,058) y de PAD (β (%) = -2,85, P<0,001, R2 adj.=0,149), después de ajustar por edad, sexo, DE de talla de nacimiento, DE de peso al nacer, DE de talla adulta, NSE, tabaquismo, consumo de alcohol, FC, y DE de peso (datos no mostrados).
En el análisis de RM, la EG se asoció inversamente con la FC luego de ajustar por edad, sexo, tamaño al nacer, DE de estatura adulta, NSE, consumo de tabaco y alcohol (β (%) = -0,86, P <0,001, R2 adj.= 0,176). Esta asociación siguió siendo significativa después de ajustar por DE de peso y PAS (β (%) = -0,76, P <0,001, R2 adj.=0,213) (datos no presentados).
Después del ajuste, la EG no se asoció significativamente con la VOP. El DE de la estatura adulta mostró una asociación significativamente positiva con la VOP (p=0,029) después de ajustar por DE de peso. El tabaquismo, la PAM más alta y la FC más elevada también se relacionaron con una VOP superior.
La menor EG mostró una tendencia hacia una menor GIMC después de ajustar por edad, sexo, NSE, tabaquismo, consumo de alcohol, DE de talla adulta, y tamaño de nacimiento (P=0,074). Sin embargo, esta tendencia desapareció después de ajustar por el DA, lo cual estuvo asociado positivamente con el GIMC.
Debido a que la EG tuvo un efecto sobre varios marcadores que se asociaron previamente con aterosclerosis, los autores probaron que marcador fue el determinante más importante del GIMC, mediante la adición de marcadores en forma alternativa al modelo C (datos no mostrados). Los efectos de la PAS (β(%)=0,16, P=0,002, R2 adj.=0,198), la PAD (β(%)=0,02, P=0,818, R2 adj.=0,172), la PP (β (%)=0,48, P<0,001, R2 adj.=0,228), la variabilidad de la PAS (β(%) =0,015, P= 0,475, R2 adj=0,174), la variabilidad de la PAD (β(%)=0,28, P=0,072, R2 adj.=0,181), la FC (β(%)=-0,06, P=0,352, R2 adj.=0,176), y la VOP (β=-0,62, P=0,259, R2 adj= 0,172) se determinaron en el GIMC. El modelo con el mayor R2 ajustado que explicaría la mayor proporción en la variación del GIMC fue el modelo que incluyó la PP.
La comparación de los subgrupos de PTEG de nacidos prematuros y a término, después de ajustar por edad, sexo, consumo de alcohol, tabaquismo, NSE, FC, y DEs de peso, demostró que los niños TPEG-B nacidos prematuros tenían una PAD significativamente menor (P=0,002) y una mayor PP (P=0,016) que los nacidos a término. Además, los niños TPEG-N nacidos prematuros tenían una menor PAD (P=0,046), y una mayor PP (P=0,028) y PAS y PAD (P=0,035 y P=0,004, respectivamente) que los nacidos a término. No hubo diferencias significativas en la PAS entre los subgrupos TPEG nacidos prematuros y a término.
Tras ajustar por edad, sexo, consumo de alcohol, tabaquismo, NSE, PAS, y DEs de peso, los TPEG-N nacidos prematuros tenían una FC más alta que los nacidos a término (P=0,009). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la FC entre los TPEG-B nacidos prematuros o a término. Después de ajustar por confundidores, la VOP y el GIMC tampoco difirieron significativamente entre los nacidos prematuros o a término, en cualquiera de los subgrupos.
En el modelo final, todos los subgrupos de prematuros tenían una PAD significativamente menor, pero mayor PP y variabilidad de la PAD que el grupo de referencia. Después de la corrección, no hubo diferencias en la variabilidad de la PAS y el GIMC. Los sujetos TPEG-N y AEG nacidos prematuros tenían una FC mayor que el grupo de referencia (AEG, nacido a término). Los sujetos TPEG-B y TPEG-N nacidos a término tenían una menor VOP que el grupo de referencia, pero esta diferencia significativa desapareció después de la corrección por DEs de talla adulta.
Discusión
Se reportó una PA más alta en adultos nacidos prematuros que en controles sanos. Además, en el presente estudio, la menor EG se asoció con mayor PAS, pero esta asociación desapareció después de ajustar por la FC. Estos hallazgos sugieren que la elevada PAS reportada en personas nacidas prematuras está asociada con el aumento de la FC, lo que indica que ambos podrían compartir un determinante subyacente. Los mecanismos que subyacen a estas asociaciones siguen siendo desconocidos, pero podrían ser explicados por el parto prematuro que se asocia con un aumento del gasto cardíaco, lo que puede llevar eventualmente a hipertensión. Por el contrario, los autores mostraron una menor PAD en los adultos jóvenes nacidos prematuros, que se mantuvo significativa después de ajustar por varios factores de confusión. La PAD baja se ha asociado con un menor riesgo de ECV, aunque esto es polémico en otros estudios.
Los autores reportaron un aumento de la PP en los adultos jóvenes nacidos prematuros. Este nuevo hallazgo es acorde con un estudio que muestra una asociación inversa entre la EG y la PP en niños. La PP elevada se asoció con un mayor riesgo de aterosclerosis ya en los adultos jóvenes. Esto fue confirmado en el presente estudio que muestra que de todos los factores determinantes de la ECV examinados, el efecto de la PP sobre el GIMC fue el más pronunciado, en contraste con el efecto no significativo de la PAD en el GIMC. Además, la variabilidad de la PAS y de la PAD fue mayor en los participantes nacidos prematuros. También se asoció con ECV la mayor variabilidad de PA en el tiempo.
Aunque se podría esperar una FC más baja combinada con una PP mayor, los adultos jóvenes nacidos prematuros tuvieron una mayor FC que los nacidos a término. Este hallazgo es apoyado por estudios previos. Johansson y colaboradores hipotetizaron que un aumento de la FC podría ser atribuido a alteraciones de la función simpático-adrenal en pacientes nacidos pequeños, ya sea prematuros o TPEG. En el presente estudio, el aumento de la FC sólo se encontró en las personas nacidas prematuras, sin importar el peso al nacer. Esto implica que hay un efecto del nacimiento prematuro sobre la FC, más que un efecto del TPEG. La determinación de la FC en reposo es importante porque está asociada con ECV. Desafortunadamente, el presente estudio no incluye pruebas para determinar los mecanismos de regulación neuronal. Para futuras investigaciones sería interesante llevar a cabo análisis espectrales en los adultos jóvenes nacidos prematuros, para determinar si el aumento de la FC y la variabilidad de la PA se deben a un desbalance simpáticovagal.
Los autores no encontraron asociación entre parto prematuro y VOP. El DE de la talla adulta tuvo, sin embargo, una asociación positiva con la VOP. Esta asociación también explica la diferencia en la VOP de las personas TPEG-B nacidas a término y las personas TPEG nacidas a término, ya que esta diferencia desapareció después de corregir por el DE de la altura. Pocos estudios investigaron la asociación entre el DE de la talla adulta y la VOP. Un estudio mostró una asociación positiva entre la altura y la VOP en niños sanos.
Tampoco hubo efecto del parto prematuro sobre el GIMC. Estudios anteriores informaron resultados contradictorios respecto a la asociación del GIMC con la EG, nacimiento prematuro y tamaño de nacimiento. Estos estudios, sin embargo, no se ajustaron para DA, que es probable que sea un factor de confusión en la relación de la EG y el tamaño al nacer con el GIMC. Por otra parte, podría ser que el efecto de la EG en el GIMC se manifestara en edades más avanzadas.
Los grandes contrastes del tamaño al nacer y la talla adulta en la población de estudio permitieron realizar comparaciones de subgrupos clínicamente relevantes. Estas comparaciones mostraron que el efecto de los nacimientos prematuros en el riesgo de ECV no se puede atribuir al TPEG al nacimiento y/o a la recuperación del crecimiento. Los autores encontraron diferencias significativas en la PAD, PP, y la variabilidad de la PAD, entre los subgrupos de parto prematuro y los controles TPEG a término, independientemente de la TPEG al nacimiento. Los grupos prematuros tenían una FC significativamente mayor en reposo, excepto el subgrupo de prematuros TPEG-B. No hubo diferencias en los parámetros de riesgo de ECV entre los grupos TPEG nacidos a término y los controles sanos.
Los autores reconocen que el Datascope Accutorr Plus para determinar la PA durante 1 hora utiliza un algoritmo para calcular PAS y PAD. Aunque está demostrado que existe una gran concordancia con el de mercurio estándar, esto debería tenerse en cuenta. Se requieren estudios adicionales para reproducir los resultados de este estudio midiendo directamente la PAS y PAD. Los autores también reconocen que la población de estudio se compone de personas sin complicaciones posnatales graves y no incluyen prematuros extremos. Requiere mayor investigación determinar si los resultados de los autores pueden generalizarse a personas con complicaciones, tales como la displasia broncopulmonar. Además, sería de valor adicional incluir en el análisis la historia familiar, como un factor de riesgo de aterosclerosis. Desafortunadamente, los autores no dispusieron de suficiente información para evaluar la historia familiar en esta cohorte de adultos jóvenes. Sin embargo, ninguna de las personas que completaron los cuestionarios en su totalidad mencionó historia familiar de ECV.
Los datos de los autores muestran que los adultos jóvenes nacidos prematuros pueden tener un mayor riesgo de desarrollar ECV debido a una PAS más alta, una FC en reposo y una mayor PP y variabilidad de la PA en el tiempo. A pesar de que los autores muestran que los adultos jóvenes nacidos prematuros tienen una PAD inferior a la de los adultos nacidos a término, la menor PAD contribuye a un aumento de la PP en estas personas. Debido a que la prevalencia de los partos prematuros y la supervivencia está aumentando rápidamente, los resultados de los autores tienen relevancia clínica para un número creciente de personas y una gran importancia para la salud pública.
Comentario: El presente estudio muestra evidencia significativa del aumento del riesgo de ECV en adultos jóvenes nacidos prematuros. Aunque serán necesarios más estudios en diferentes poblaciones, es importante considerar este factor de riesgo potencial para realizar políticas de prevención y manejo precoz de esta patología desde edades tempranas.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa