Introducción
La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad hepática colestásica heterogénea, idiopática, caracterizada por inflamación y fibrosis biliar persistentes y progresivas. No existe tratamiento farmacológico eficaz para esta enfermedad.1 Los pacientes afectados a la larga pueden sufrir hepatopatía terminal y necesitar un trasplante hepático.2
Su causa y su patogenia no se conocen bien, aunque en general se acepta que factores de riesgo genéticos y ambientales contribuyen a su aparición, así como a su progresión y resultados.3 La colangitis esclerosante primaria está muy asociada con la enfermedad intestinal inflamatoria (el 70 - 80% de los pacientes sufren ambas) y es un factor de riesgo para el cáncer de colon, de los conductos biliares y de la vesícula.4
► CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES
Aproximadamente el 60% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria son varones y la mediana de edad al diagnóstico es de 41 años.5 La incidencia es de 0 - 1,3 casos por 100000 personas por año y la prevalencia es de 0 – 16,2 casos por 100000 personas.6 Estudios europeos sugieren que tanto la incidencia como la prevalencia están en aumento.5,6 No se sabe si esto refleja verdaderos aumentos de la enfermedad o es por su mejor detección debida a una mayor conciencia o a las nuevas técnicas diagnósticas, como la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) y la colangiopancreatografía por resonancia magnética(CPRM).
► MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La colangitis esclerosante primaria es insidiosa; alrededor de la mitad de los pacientes son asintomáticos, pero se los diagnostica cuando las pruebas de función hepática son patológicas.8,9 Los signos más frecuentes son hepatomegalia (44% de los pacientes) y esplenomegalia (39%).9 En el paciente sintomático predominan el dolor abdominal (20% de los pacientes), prurito (10%), ictericia (6%) y fatiga (6%).8
Los criterios diagnósticos son aumento de la fosfatasa alcalina en sangre que persiste durante más de 6 meses, estenosis de los conductos biliares en los estudios colangiográficos, detectada por CPRM o CPRE y exclusión de las causas de colangitis esclerosante secundaria ().1,10
La biopsia hepática no es necesaria para el diagnóstico a menos que se sospeche colangitis esclerosante primaria de los pequeños conductos o superposición con hepatitis autoinmune. 1
Hay varios subtipos de colangitis esclerosante primaria: clásica, de los pequeños conductos o asociada con hepatits autoinmune. El subtipo clásico, que compromete todo el árbol biliar, se encuentra en aproximadamente el 90% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria. En aproximadamente el 5% de los pacientes se afectan sólo los pequeños conductos intrahepáticos.13 Además, en el 35% de los niños la colangitis esclerosante primaria se superpone con la hepatitis autoinmune,14 pero esta asociación se observa sólo en el 5% de los adultos.15
Las manifestaciones clínicas y la progresión de la colangitis esclerosante primaria pueden diferir según el subtipo. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de los pequeños conductos generalmente tienen mejor evolución que aquellos con la enfermedad clásica.16,17
Además, el subtipo de pacientes con colangitis esclerosante primaria sin enfermedad intestinal inflamatoria puede ser diferente del de los pacientes con colangitis esclerosante primaria y enfermedad intestinal inflamatoria simultánea18 No obstante, la enfermedad intestinal inflamatoria puede aparecer años después del diagnóstico de colangitis esclerosante primaria.
Aproximadamente el 10% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria tiene aumento de los valores plasmáticos de IgG4y su evolución es peor que la de aquellos con IgG4 normal19 Esos pacientes no se deben confundir con los que sufren colangitis asociada con IgG4, que es un trastorno sistémico caracterizado por valores altos de IgG4 plasmática, infiltración linfoplasmocítica IgG4-positiva de los órganos afectados (como el páncreas y los conductos biliares), inicio abrupto de ictericia, estenosis biliares que suelen responder al tratamiento con glucocorticoides y ausencia de enfermedad intestinal inflamatoria.20
No hay biomarcadores fiables para predecir el ritmo de progresión de ninguna forma de colangitis esclerosante primaria. Uno o dos años después del diagnóstico, valores de fosfatasa alcalina menores de 1,5 veces el límite superior de lo normal se asociaron con mejor evolución que valores iguales o mayores de 1,5 veces el límite superior de lo normal. 21-23 Sin embargo aún no se sabe con seguridad si los valores de fosfatasa alcalina son útiles para pronosticar los resultados a largo plazo en pacientes con colangitis esclerosante primaria.24
El riesgo de cáncer de colon entre pacientes con colangitis esclerosante primaria y enfermedad intestinal inflamatoria es 10 veces mayor que el riesgo en la población general
En general, la enfermedad progresa lentamente, con evolución variable. La colangitis bacteriana, que es el síntoma inicial en aproximadamente el 6% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria,8 puede ser recurrente y resistente al tratamiento y ocasionalmente es necesario el trasplante hepático.25
En un estudio con una cohorte de 273 pacientes, con una mediana de seguimiento de 76 meses, se formó una estenosis dominante (estrechez de un conducto extrahepático a <1,5 mm)10 en aproximadamente el 40% de los pacientes y puede haber estado asociada con cáncer en el 15 - 20% de ellos.9 Por eso, ante una estenosis, se deben solicitar otros estudios. Diferenciar entre estenosis dominantes benignas y malignas es difícil, a pesar de las técnicas de hibridación por fluorescencia in situ para evaluar las células obtenidas a través del cepillado biliar para análisis citológico.26
Varias enfermedades concomitantes se asocian con la colangitis esclerosante primaria.10 Debido a que la enfermedad intestinal inflamatoria (con más frecuencia la colitis ulcerosa que la enfermedad de Crohn) se produce en la mayoría de los pacientes con colangitis esclerosante primaria, la colonoscopia se justifica en todos los pacientes con diagnóstico reciente de colangitis.
El riesgo de cáncer de colon entre pacientes con colangitis esclerosante primaria y enfermedad intestinal inflamatoria es cuatro veces mayor que el riesgo entre pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria sola y 10 veces mayor que el riesgo en la población general.28
Las enfermedades vesiculares son comunes en pacientes con colangitis esclerosante primaria. 29,30 Aproximadamente el 60% de los tumores vesiculares son adenocarcinomas, 29,30 y un estudio reveló que las vesículas biliares extirpadas antes o durante el trasplante hepático en pacientes con colangitis esclerosante primaria tenían displasia en el 37% de los casos y adenocarcinoma en el 14%.31
En los países desarrollados la colangitis esclerosante primaria es el factor de riesgo más frecuente para el colangiocarcinoma.32 El riesgo de colangiocarcinoma entre pacientes con colangitis esclerosante primaria es 400 veces mayor que el riesgo en la población general.17 Entre pacientes con colangitis esclerosante primaria, el riesgo anual de colangiocarcinoma es del 2% y la incidencia acumulada a 30 años es del 20%.17,33
Los cambios abruptos en el cuadro clínico, como la aparición de ictericia, fiebre o adelgazamiento o las anomalías bioquímicas, como un nuevo aumento de la fosfatasa alcalina, la bilirrubina o ambas, deben ser motivo de una nueva evaluación. Son útiles la ecografía o la resonancia magnética del hígado, seguida por la CPRE.
Los pacientes con colangitis esclerosante primaria pueden sufrir otras enfermedades simultáneas. En un estudio con 237 pacientes, aproximadamente el 15% sufrían osteoporosis.34 Además, la edad >54 años, el índice de masa corporal de 24 o menos y la larga duración de la enfermedad intestinal inflamatoria (≥19 años) se relacionaron con osteoporosis.34
► PATOGENIA
El consumo alimentario y los métodos de preparación de las comidas podrían contribuir a la aparición de la enfermedad, quizás a través de la microflora intestinal
Factores tanto hereditarios como ambientales participan en la causa y la patogenia de la colangitis esclerosante primaria 1,10. Una hipótesis de trabajo actual propone que tras una exposición ambiental no identificada, varias vías predispuestas genéticamente contribuyen a la lesión persistente de los colangiocitos. Esta lesión produce inflamación y fibrosis biliar.
La evidencia inicial de la susceptibilidad genética proviene de estudios que muestran que el riesgo relativo de colangitis esclerosante primaria entre hermanos de pacientes con la enfermedad es de 9 - 39 veces mayor que el riesgo en la población general.35 Estudios pangenómicos validados mostraron 16 locus de riesgo asociados con la colangitis esclerosante primaria.36-38 El locus HLA en el cromosoma 6p21 parece contener regiones asociadas con aumento de la susceptibilidad a esta enfermedad.36 La determinación de variantes genéticas causales puede contribuir a identificar supuestos antígenos, que a su vez podrían conducir a nuevos blancos terapéuticos.
Asimismo, genes de la vía interleucina-2 también se asociaron con susceptibilidad a la colangitis esclerosante primaria. 37,38 Estos datos y algunos estudios funcionales sugieren que la inmunidad adaptativa y las células T reguladoras pueden ser importantes en la patogenia de la enfermedad.40,41
Hasta ahora, los desencadenantes ambientales de la colangitis esclerosante primaria son solo asociativos. El tabaquismo parece ser protector,43 y los pacientes con la enfermedad consumen menos café que los controles.43,44 También indicaron mayor frecuencia de exposición a animales de granja, pero no a animales domésticos durante la infancia que los controles.43 En un estudio, menos pacientes mujeres señalaron el empleo de anticonceptivos hormonales que los controles.43
Por último, los pacientes con colangitis esclerosante primaria, independientemente de su sexo o de la enfermedad intestinal inflamatoria asociada, consumían menos pescado, pero más carne vacuna bien cocida. 45 Estos datos podrían indicar que el consumo alimentario y los métodos de preparación de las comidas podrían contribuir a la aparición de la enfermedad, quizás a través de la microflora intestinal.
La fuerte asociación de la colangitis esclerosante primaria con la enfermedad intestinal inflamatoria llevó a la “hipótesis de la microbiota”46, 47. Esta hipótesis propone que las moléculas microbianas surgidas del intestino y que reflejan la disbiosis microbiana llegan al hígado a través de la circulación portal e inician una respuesta colangiocítica aberrante, como la inducción de la senescencia colangiocítica .
En los seres humanos, variantes genéticas de la fucosil transferasa 2, una molécula expresada en el intestino y los colangiocitos, participan en la síntesis del oligosacárido del antígeno Hm que sirve como porción de unión para algunas bacterias intestinales. Estas variantes se vinculan con diferencias en la composición microbiana de la bilis — específicamente, disminuciones de la Proteobacteria y aumentos de los Firmicutes.48,49
Otra teoría sobre la patogenia de la colangitis esclerosante primaria es la hipótesis de la “gut lymphocyte homing” conducción de los linfocitos intestinales, que plantea que las células T activadas del intestino se dirigen al hígado e inician el daño mediado por la inmunidad.50 Esta hipótesis supone que las células T intestinales están estimuladas dentro del tejido linfoideo asociado con el intestino, expresan los receptores de la superficie celular integrina α4β7 y CCR9 y después son reclutadas para el tejido hepático como resultado de la expresión anormal en el hígado de sus ligandos asociados, como la molécula de adhesión celular de adresina mucosal 1 (MAdCAM-1) y la proteína quimiotáctica CCL25, que están limitadas al intestino.51,52 La expresión de estos ligandos en las células endoteliales periportales y el subsiguiente homing de las células T α4β7-positivas y CCR9-positivas al parénquima hepático se informó en pacientes con colangitis esclerosante primaria.53
En la actualidad se piensa que además de los mecanismos extrínsecos a través de los que las células son blancos para las lesiones, los colangiocitos mismos pueden participar activamente en la causa y la patogenia de la colangitis esclerosante primaria.54 Por ejemplo, en respuesta al reconocimiento de patrones moleculares asociados con patógenos y otros estímulos, los colangiocitos expresan varias citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α, la interleucina- 6, la interleucina-8 y otras moléculas bioactivas. 55
La síntesis de los colangiocitos y la secreción de estos mediadores de señales componen parte de la respuesta inmune innata y de reparación de los conductos biliares y median el reclutamiento y la estimulación de las células T, los macrófagos, los neutrófilos, los linfocitos citolíticos naturales y otras células reclutadas.54 La desregulación de estos “colangiocitos activados,” especialmente en personas genéticamente susceptibles, puede predisponer a la aparición y progresión de la colangitis esclerosante primaria.
Datos recientes muestran que en pacientes con colangitis esclerosante primaria, los colangiocitos experimentan el proceso de senescencia celular. El fenotipo de la senescencia celular se vincula con la detención del ciclo celular y con la secreción de diversas moléculas, entre ellas las citocinas. Este proceso se llama fenotipo secretorio asociado con la senescencia. 56,57 Las células con el fenotipo pueden modificar su microambiente (por ejemplo, la matriz extracelular), reforzar el fenotipo senescente, inducir reacciones celulares proinflamatorias y acelerar la transformación neoplásica.56,58-60 Se está investigando la relación entre la senescencia colangiocítica y la patogenia y la progresión de la colangitis esclerosante primaria, a fin de crear nuevas intervenciones terapéuticas llamadas “senolíticos.”
► TRATAMIENTO
Tratar a los pacientes con colangitis esclerosante primaria es difícil y complicado, ya que se debe tratar la enfermedad hepática primaria y las enfermedades que coexisten con ésta. Lo mejor es el tratamiento de estos pacientes en centros especializados que ofrezcan un enfoque integrado, multidisciplinario, con un equipo que incluya hepatólogo, gastroenterólogos, endoscopistas, radiólogos y cirujanos para el trasplante hepático. Aún no existe tratamiento farmacológico eficaz para esta enfermedad. La colangitis esclerosante primaria es poco frecuente, heterogénea y carece de biomarcadores. Por consiguiente no se puede estratificar apropiadamente a los pacientes y faltan criterios de valoración bien definidos para estudios con suficiente potencia.
El ácido ursodesoxicólico ha sido muy estudiado como tratamiento para la colangitis esclerosante primaria.62 En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en los pacientes que recibieron el ácido ursodesoxicólico disminuyeron los valores plasmáticos de las enzimas hepáticas, pero no tuvieron mayor supervivencia que los pacientes que recibieron placebo.63
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, el riesgo del criterio principal de valoración (muerte, trasplante hepático, cirrosis, várices esofágicas o gástricas y colangiocarcinoma) fue 2,3 veces mayor entre los pacientes que habían recibido dosis altas de ácido ursodesoxicólico (25 mg/kg) que entre aquéllos que habían recibido placebo (P < 0,01).64
Por eso, las recomendaciones terapéuticas para la colangitis esclerosante primaria son contradictorias: la American Association for the Study of Liver Diseases y el American College of Gastroenterology no apoyan el empleo del ácido ursodesoxicólico,10,65 mientras que la European Association for the Study of the Liver respalda su empleo en dosis moderadas (13 -15 mg/kg).62 Dado lo contradictorio de las recomendaciones, sería razonable, según los autores, recetar el ácido ursodesoxicólico (13 - 15 mg/kg) durante 6 meses y controlar las enzimas hepáticas. Si la fosfatasa alcalina no desciende durante ese tiempo sugieren suspender la medicación y observar al paciente o incorporarlo a un estudio clínico.
Se están evaluando varios tratamientos nuevos en estudios clínicos, como el ácido obeticólico, que tiene efecto antifibrótico.66 y el simtuzumab, un anticuerpo monoclonal contra la lisil oxidasa–tipo 2 (Loxl2), una enzima que funciona como una proteína profibrótica en la colangitis esclerosante primaria.67 También está en estudio el ácido 24-nor-ursodesoxicólico, un ácido biliar sintético que puede tener efectos favorables en los pacientes con fibrosis hepática.
Se puede lograr reducir la exposición de los colangiocitos a ácidos biliares supuestamente tóxicos al inhibir el transportador apical de ácidos biliares dependiente del sodio en el íleon. En un modelo en animales esta inhibición tuvo buenos resultados.69 Un estudio clínico de un inhibidor del transportador apical de ácidos biliares dependiente del sodio, LUM001, está en marcha.
Otro estudio está evaluando el BTT1023, un anticuerpo monoclonal humano dirigido hacia la proteína 1 de adhesión vascular. Otro enfoque examina el concepto de que los antibióticos orales, como la vancomicina, podrían alterar la microbiota intestinal y disminuir las respuestas inmunes innatas que podrían ser esenciales en la aparición de la inflamación y fibrosis. Un estudio pequeño de vancomicina mostró el descenso de los valores de fosfatasa alcalina a 12 semanas, 70 y un estudio en marcha está evaluando su utilidad en niños con colangitis esclerosante primaria.
En pacientes con colangitis esclerosante primaria y enfermedad intestinal inflamatoria, ésta última se debe tratar según las recomendaciones.10 Incluso si estos pacientes han recibido un trasplante hepático, se les debe efectuar una colonoscopia anual con biopsia, debido al aumento del riesgo de cáncer de colon. En los pacientes que no tienen evidencia de enfermedad intestinal inflamatoria se debe efectuar una colonoscopia cada 5 años, dado su riesgo de lesiones colónicas. También se recomienda la evaluación ecográfica de la vesícula biliar para evaluar si hay pólipos u otras masas tumorales.10 En caso de hallarlas será necesaria la colecistectomía debido al riesgo de cáncer en estos pacientes.
Se comunicó una tasa de supervivencia sin recurrencias del 65% a 5 años entre pacientes con colangitis esclerosante primaria y colangiocarcinoma perihiliar que fueron sometidos a trasplante hepático tras quimioterapia neoadyuvante y radioterapia.71 Debido a que la colangitis esclerosante primaria es progresiva, aproximadamente el 40% de los pacientes con esta enfermedad a la larga necesitarán trasplante hepático. Tras el trasplante la supervivencia a 1 año en estos pacientes es de aproximadamente el 85% y la supervivencia a 5 años es de aproximadamente el 72%. Sin embargo, la enfermedad puede recidivar en el 25% de los pacientes tras el trasplante.72 La recidiva de la colangitis esclerosante primaria se diagnostica sobre la base de la evidencia colangiográfica de la enfermedad en ausencia de rechazo crónico o problemas vasculares (como
isquemia) en el hígado trasplantado. Un estudio mostró que la colectomía antes del trasplante hepático en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria puede disminuir la frecuencia de recidivas tras el trasplante. 73
► NECESIDADES NO CUBIERTAS Y ESTRATEGIAS A FUTURO
La colangitis esclerosante primaria sigue siendo una enfermedad poco conocida y sin tratamiento farmacológico. Enfoques basados sobre la genómica, la epigenómica y la proteómica en grandes cohortes de pacientes con el fenotipo bien determinado, así como experimentos motivados por determinadas hipótesis en modelos animales y organoides son necesarios para precisar mejor la patogenia de la enfermedad e identificar nuevos tratamientos.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira.