► Introducción

Actualmente, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se consideran agentes de primera línea en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). Sin embargo, a pesar de la eficacia de esta estrategia terapéutica, la adhesión al tratamiento es baja y la discontinuación, elevada, principalmente por la disfunción sexual asociada con el uso de estos agentes, que aparece en el 60% de los pacientes tratados con ISRS.

Algunas de las estrategias vigentes para disminuir la disfunción sexual incluyen la reducción de las dosis, el cambio de antidepresivo o el agregado de drogas concomitantes, como los inhibidores de la fosfodiesterasa 5, los inhibidores de la recaptación de norepinefrina y los agonistas parciales de 5-HT1A.

La vilazodona, un agente aprobado por la Food and Drug Administration para el tratamiento del TDM en pacientes adultos, actúa como ISRS y, de manera concomitante, como agonista parcial del receptor 5-HT1A; así, su administración ejerce poco impacto en la función sexual. Si bien el mecanismo por el cual los agonistas del receptor 5-HT1A afectan la conducta sexual aún no está completamente dilucidado, la información demuestra que son capaces de estimularla.

El presente estudio comparó los efectos del tratamiento con vilazodona frente a otros ISRS en las conductas copulatorias y eyaculatorias y su impacto en los receptores cerebrales de serotonina (5-HT) y en los niveles del transportador de este neurotransmisor (5-HTT) en determinadas regiones del prosencéfalo de ratas macho.

► Métodos

El presente estudio se realizó en ratas Wistar, machos y hembras, con un peso inicial de 250 g a 300 g, que fueron agrupadas de a 4. Los animales recibieron alimento y agua ad libitum,pero se invirtió artificialmente su ritmo circadiano (se apagaban las luces a las 7:00 AM y se prendían a las 7:00 PM). Treinta y seis a 42 horas antes de enfrentar a las ratas hembra con las ratas macho, en las primeras se inyectaron 50 µg de benzoato de estradiol disuelto en aceite de sésamo para inducir el estro. Los experimentos conductuales, incluida la administración de drogas, fueron revisados y aprobados por el Utrecht University’s Animal Welfare Committee.

La evaluación de la conducta sexual se realizó de la siguiente forma: en primera instancia, se inyectó estradiol a las ratas hembra; luego, las ratas macho fueron ubicadas en una caja de observación por 30 minutos. Posteriormente, la rata hembra en celo fue ubicada en la caja, momento en el que comenzó el registro mediante un video, durante 30 minutos. Se examinaron la frecuencia de montajes (sin penetración vaginal), las intromisiones (penetración vaginal), las eyaculaciones y la latencia hasta la primera eyaculación (tiempo entre el primer montaje y la eyaculación). La eficiencia copulatoria se calculó según la siguiente fórmula: (número de intromisiones/[número de intromisiones + número de montadas]) × 100%.

Antes de la evaluación se entrenó a las ratas macho (n = 145) una vez por semana, durante 5 semanas consecutivas, con el objetivo de que consigan una conducta sexual estable. En las últimas 2 sesiones, las ratas que efectuaron 2 a 3 eyaculaciones cada 30 minutos se clasificaron como sanas y fueron incluidas en el estudio de drogas (n = 98).

Catorce ratas macho con rendimiento normal fueron asignadas a cada uno de los 7 grupos terapéuticos: vehículo exclusivamente, vilazodona en dosis de 1, 3 y 10 mg/kg, citalopram en dosis de 10 y 30 mg/kg o paroxetina en dosis de 10 mg/kg. Las evaluaciones de la conducta sexual se realizaron el primer día (agudo), a los 7 días (subcrónico) y a los 14 días (crónico). Las drogas en estudio se administraron una vez por día, durante 14 días, una hora antes de la evaluación o a las 11:00 AM los días en los que no se realizaron pruebas.

A los 14 días fueron seleccionados aleatoriamente 8 animales por grupo de tratamiento para realizar una autorradiografía cuantitativa y evaluar la corteza prefrontal medial (CPM), la corteza frontal dorsolateral (CFD), el caudado putamen medial, el caudado putamen lateral, el núcleo accumbens, las regiones CA1 (HIP-CA1) y CA3 del hipocampo (HIP-CA3) y la corteza entorrinal (CE). Luego, se analizaron los niveles del transportador de serotonina (5-HTT) y de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A.

► Resultados

≈ Pruebas de conducta sexual

En la evaluación realizada el primer día, las ratas tratadas con vehículo exclusivamente tuvieron un promedio de 2.5 eyaculaciones. No se observaron diferencias significativas en los parámetros de conducta sexual en los animales que recibieron vilazodona, citalopram y paroxetina.

Al séptimo día, las ratas tratadas con vehículo exclusivamente presentaron un patrón de conducta sexual similar al observado el día 1. En comparaciones post hoc, las ratas tratadas con vilazodona presentaron un patrón sexual similar al observado en aquellas que recibieron vehículo. Sin embargo, en los animales asignados a citalopram aumentó la latencia y disminuyó la frecuencia eyaculatoria, mientras que las ratas tratadas con paroxetina mostraron dificultades en todos los parámetros de la conducta sexual.

En la evaluación de la administración crónica, realizada el día 14, las ratas tratadas con vilazodona no mostraron diferencias en la conducta sexual, en comparación con los animales que recibieron vehículo. Por el contrario, aumentó la frecuencia de montaje pero disminuyó la de eyaculación y la eficiencia copulatoria de las ratas tratadas con citalopram. En los animales que recibieron paroxetina disminuyeron la frecuencia de eyaculación y la eficiencia copulatoria.

♦ Niveles del receptor 5-HT1A

Los niveles del receptor 5-HT1A disminuyeron en CPM, HIP-CA1, HIP-CA3 y CE en las ratas que recibieron vilazodona. Por el contrario, los animales tratados con citalopram y paroxetina mostraron un aumento en los niveles del receptor 5-HT1A en HIP-CA1, HIP-CA3 y CE. 

♦ Niveles del receptor 5-HT2A

En las ratas tratadas con vilazodona y paroxetina aumentaron los niveles del receptor 5-HT2A en la CPM y la CFD, mientras que los animales que recibieron citalopram mostraron niveles mayores del receptor 5-HT2A en la CFD.

♦ Niveles de 5-HTT

El tratamiento crónico con vilazodona, citalopram y paroxetina redujo los niveles del %-HTT en todas las regiones cerebrales analizadas, con un efecto más notable por parte de los dos últimos agentes.

► Discusión

En el presente estudio se evaluaron las conductas sexuales y los niveles de los receptores y los transportadores de 5-HT en ratas macho tratadas con vilazodona o con terapia convencional con ISRS (citalopram y paroxetina).

Por un lado, el tratamiento agudo, subcrónico (7 días) y crónico (14 días) con vilazodona no causó efectos adversos en las conductas copulatorias o eyaculatorias. Por el otro, el tratamiento subcrónico y crónico con paroxetina y, en menor grado, con citalopram, inhibió la eficiencia copulatoria y alteró los parámetros eyaculatorios. Así, también se observó que en el tratamiento agudo no se modificó la conducta sexual. La información disponible demuestra que la disfunción sexual asociada con los ISRS depende de adaptaciones neuroquímicas tardías, asociadas con la elevación crónica de 5-HT y con la modulación de sistemas neuroendocrinos y otros neurotransmisores. 

El objetivo principal del presente estudio fue comprender los efectos adversos de los ISRS y otros antidepresivos en la función sexual. Por lo mencionado, se enfatizó en las regiones cerebrales que se asocian con el TDM y la disfunción sexual. No obstante, otras estructuras, con receptores 5-HT1A abundantes, como el rafe magnus, el rafe pallidus y el núcleo gigantocelular de la médula ventral, también pueden contribuir a los efectos de los antidepresivos en la conducta sexual masculina. En el presente estudio se redujeron los niveles del receptor 5-HT1A en las regiones corticales y del hipocampo de ratas macho tratadas crónicamente con vilazodona, mientras que la administración de citalopram y paroxetina aumentó los niveles del receptor 5-HT1A en las mismas regiones.

Los niveles de 5-HTT disminuyeron en todas las regiones prosencefálicas evaluadas, tanto en ratas tratadas con vilazodona como en las que recibieron citalopram y paroxetina. Este hallazgo concuerda con lo informado previamente, cuando se demostró que los niveles elevados de 5-HT extracelular, in vitro, y el tratamiento crónico con ISRS o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, in vivo, se asocian con la reducción en la expresión de 5-HTT. En el presente estudio, la magnitud de la reducción en los niveles de 5-HTT fue mayor en las ratas tratadas con citalopram o paroxetina.

Por último, los distintos tratamientos administrados se asociaron con el aumento en los receptores corticales 5-HT2A. Estos receptores desempeñan un papel inhibitorio en las conductas copulatorias, según se demostró con la administración de agonistas del receptor 5-HT2A, dado que menos ratas iniciaron este comportamiento.

► Conclusión

Los autores concluyen que el tratamiento con ISRS se asocia con efectos negativos directos en la función sexual, que pueden llevar a la discontinuación del tratamiento y a la disminución de la calidad de vida. Así también señalan que, en el presente estudio, la vilazodona no se asoció con una conducta copulatoria o eyaculatoria alterada en ratas. Por lo mencionado, plantean que el tratamiento con vilazodona no solo es eficaz en la mejoría de los síntomas depresivos sino, también, ejerce una baja incidencia de efectos adversos directos en la función sexual.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica