Introducción

La desvenlafaxina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina que se utiliza como terapia de primera línea en los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) moderado a grave. En diversos estudios clínicos, en los que se evaluó la eficacia de la desvenlafaxina en dosis de 50 a 400 mg por día, las dosis superiores a 50 mg no se asociaron con beneficios adicionales. Aunque la dosis recomendada es de 50 mg diarios, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos (FDA) aprobó el tratamiento con 50 y 100 mg por día en los adultos con TDM.

La finalidad del presente estudio en fase 4, a doble ciego y controlado con placebo, fue valorar la eficacia y la tolerabilidad de estas 2 dosis respecto del placebo, administradas durante 8 semanas en pacientes con TDM tratados en forma ambulatoria. La función sexual fue uno de los objetivos secundarios de la investigación. El tratamiento con antidepresivos, por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la mono-amino- oxidasa, suele asociarse con disfunción eréctil. En el presente trabajo, este aspecto se valoró con la Arizona Sexual Experiences Scale (ASEX).

Pacientes y métodos

La investigación aleatorizada, a doble ciego, y controlada con placebo, se llevó a cabo entre 2011 y 2012, en 56 centros de los Estados Unidos. Los participantes fueron asignados al azar a tratamiento con desvenlafaxina, en dosis de 100 mg (50 mg durante los primeros 7 días de terapia) o de 50 mg durante 8 semanas. En el primer caso, al finalizar la terapia, los enfermos recibieron 50 mg de desvenlafaxina por día durante una semana, en tanto que los asignados a 50 mg diarios recibieron placebo durante el mismo período.

Los enfermos de 18 años o más reunían criterios de TDM, según el Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Debían presentar síntomas depresivos desde por lo menos 30 días antes del rastreo y puntajes en la Hamilton Depression Rating Scale de 17 dominios (HDRS17) de 20 puntos como mínimo y de por lo menos 2 en la primera sección de la escala (humor deprimido). Además, debían tener al menos 4 puntos en la Clinical Global Impression Scale-Severity (CGI-S). Se excluyeron los pacientes con riesgo de intento de suicidio, valorado con la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), entre otros factores.

El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje de la HDRS17 al final del estudio. Los parámetros secundarios de análisis fueron las modificaciones en la CGI-S y en la Clinical Global Impression Scale-Improvement (CGI-I), el índice de respuesta en la HDRS17 (reducción del puntaje un 50% o más) y el índice de remisión en la misma escala (puntaje total de 7 o inferior) al final del tratamiento. Las valoraciones de eficacia se realizaron en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8.

Los participantes completaron la ASEX, una escala utilizada en trabajos anteriores con desvenlafaxina y otros antidepresivos, que valora 5 aspectos de la función sexual en la última semana (deseo sexual, excitación, erección/lubricación vaginal, orgasmo y nivel de satisfacción), con escalas de Likert de 6 puntos. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos (EA) durante el tratamiento y los EA graves.

Las evaluaciones de eficacia se realizaron en la población con intención de tratar (PIT), es decir, en los enfermos que recibieron al menos una dosis de medicación y para quienes se dispuso de, como mínimo, una valoración de la HDRS17 posterior a la basal. Para las comparaciones estadísticas, se aplicaron modelos de efectos mixtos para mediciones repetidas y modelos de análisis de covarianza (ANCOVA). Los análisis de sensibilidad, con los datos obtenidos por arrastre a partir de la última observación (last observation carried forward [LOCF) y de los casos observados, se efectuaron con modelos ANCOVA.
 
Resultados

La población para el análisis de seguridad incluyó a 909 enfermos (placebo, n: 300; desvenlafaxina 50 mg [D50], n: 300 y desvenlafaxina 100 mg diarios [D100], n: 309). La PIT estuvo integrada por 294, 291 y 301 pacientes, respectivamente.

El 14.2% de los pacientes abandonaron el protocolo en forma prematura; los índices más bajos se registraron en el grupo asignado a placebo (10.3%), en comparación con 14% y 18.1% en los grupos que recibieron D50 y D100, respectivamente. En el mismo orden, los índices de interrupción por efectos adversos fueron de 2.3%, 3.3% y 5.2%. El 56.1% de los sujetos de la población para el análisis de seguridad eran mujeres; la edad promedio, al inicio del estudio, fue de 41.6 años. Las características demográficas y clínicas fueron similares en los 3 grupos.

En el análisis primario de eficacia se registraron cambios significativamente más importantes en los 2 grupos activos respecto del grupo de control (D50: p = 0.006; D100: p < 0.001). La diferencia promedio ajustada en la semana 8, respecto del placebo, fue de 1.57 en el grupo D50 y de 1.96 en el grupo D100. Las diferencias, en comparación con el placebo, se observaron a partir de la cuarta semana de terapia.

También se comprobaron mejoras significativas en los puntajes de la CGI-S en los 2 grupos activos. La diferencia promedio ajustada fue de 0.20 y de 0.28 en los grupos D50 y D100, respectivamente (p = 0.009 y p < 0.001). En la octava semana, los porcentajes de pacientes con mejoría importante y con mejoría muy importante en la CGI-I fueron de 44.6, 55.3 y 59.5 en los grupos placebo, D50 y D100, respectivamente.
Los índices de respuesta fueron del 39.5% en el grupo placebo (análisis LOCF), en comparación con 45% en el grupo D50 y 47.5% en el grupo D100; las diferencias entre los grupos activo y de control no fueron significativas. Los índices de remisión en la octava semana fueron de 21.8%, 24.1% y 28.6% en los grupos placebo, D50 y D100, respectivamente, sin diferencias significativas.

Al inicio del estudio, 48%, 48.7% y 50.3% de los enfermos asignados a placebo, D50 y D100, respectivamente eran sexualmente activos. En la octava semana (análisis LOCF en la totalidad de la población), los puntajes totales y de las secciones individuales del ASEX fueron comparables en los grupos D50, D100 y placebo. En el análisis post hoc del puntaje total del ASEX por sexo, todos los valores de p, respecto del placebo, fueron superiores a 0.05.

En la octava semana, los índices de disfunción sexual fueron semejantes en los 3 grupos; no se comprobaron interacciones importantes en relación con el sexo.

Los índices de efectos adversos durante el tratamiento fueron de 63.7% en el grupo placebo, 72.3% en el grupo D50 y 74.1% en el grupo D100. Los efectos adversos más frecuentes fueron las cefaleas, las náuseas, la sequedad de la boca, los mareos, la diarrea, el estreñimiento, la somnolencia, el insomnio y la anorexia.
Globalmente, al aplicar la C-SSRS, 72 participantes presentaron, por primera vez, ideación suicida durante el estudio, sin diferencias importantes entre los grupos. Un enfermo asignado a D100 presentó prolongación del intervalo QT.
 
Discusión

El objetivo principal del presente estudio en fase 4 fue conocer la eficacia antidepresiva de la desvenlafaxina en las dosis aprobadas de 50 y 100 mg por día. Ambas dosis fueron eficaces en la reducción del puntaje de la HDRS17.

En los adultos con TDM, con actividad sexual al inicio del estudio y con al menos una valoración posterior a la basal, los efectos sobre el puntaje global y los puntajes individuales en la ASEX fueron comparables en los 2 grupos activos y el grupo placebo. Asimismo, los resultados del análisis post hoc revelaron índices basales similares de disfunción sexual en los 3 grupos: 52% en el grupo placebo, 56% en el grupo D50 y 54% en el grupo D100; en la octava semana de tratamiento, los porcentajes correspondientes fueron de 45, 49 y 47.
Debido a que en la presente investigación se incluyeron pacientes, por lo general, sanos y con pocos trastornos clínicos o psicológicos intercurrentes, los hallazgos podrían no ser aplicables a otras poblaciones. Otra limitación importante del estudio tuvo que ver con su corta duración. Por lo tanto, los posibles efectos de la terapia prolongada con desvenlafaxina sobre la función sexual deberán ser evaluados en investigaciones futuras.
 
Conclusiones

En el presente estudio de 8 semanas de duración, las 2 dosis evaluadas de desvenlafaxina fueron superiores en eficacia, respecto del placebo, en pacientes con TDM. La función sexual fue comparable en los 3 grupos. El tratamiento con desvenlafaxina se toleró bien y no se identificaron nuevos efectos adversos.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica