► Introducción
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad muy frecuente, por lo general recurrente y asociada con incapacidad funcional grave, mortalidad elevada y costos sustanciales para los sistemas de salud. Si bien desde hace tiempo se dispone de numerosos fármacos eficaces para el tratamiento del TDM, se estima que más del 30% de los pacientes no responde de manera satisfactoria a la terapia. La falta de adhesión al tratamiento y su interrupción prematura son fenómenos comunes; los efectos adversos asociados, como el aumento de peso y la disfunción sexual, complican aún más la continuidad del tratamiento farmacológico.
La remisión sintomática en los sujetos con depresión y ansiedad es particularmente problemática; en este escenario, es claro que se requieren nuevas opciones de terapia, con mayor eficacia y mejor tolerabilidad, respecto de los agentes disponibles en la actualidad.
La vilazodona es un agonista parcial de los receptores de 5-hidroxitriptamina-1A (5-HT1A) y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), aprobado por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento del TDM en enero de 2011.
Los ISRS representan la terapia de primera línea para el TDM y la eficacia antidepresiva podría aumentar con los agentes que ejercen efectos agonistas sobre los receptores 5-HT1A. La vilazodona regula la neurotransmisión mediada por serotonina por ambos mecanismos; en comparación con la fluoxetina, los efectos sobre la recaptación de serotonina son 30 veces más intensos. Los estudios preclínicos demostraron que la vilazodona es altamente selectiva para los receptores 5-HT1A y que casi carece de afinidad por otros receptores neuronales, un factor que explica el menor riesgo de efectos adversos, en especial de disfunción sexual.
En un estudio, la vilazodona fue útil para el alivio de la ansiedad. En 2 ensayos en fase III y 2 estudios en fase IV, a doble ciego y controlados con placebo, la administración de 40 mg diarios de vilazodona se asoció con la mejoría significativa de los síntomas depresivos en el corto plazo (8 o 10 semanas). Las náuseas, la diarrea, el insomnio, los mareos, las cefaleas, la sequedad de boca y la fatiga fueron los efectos adversos más frecuentes, referidos en el contexto del tratamiento con esta droga. Diversas investigaciones sugirieron, también, que la vilazodona podría ejercer efectos ansiolíticos.
El objetivo del presente metanálisis de trabajos clínicos fue evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la vilazodona para el tratamiento del TDM en pacientes adultos.
► Métodos
El metanálisis siguió las pautas PRISMA. Solo se consideraron los trabajos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, en fase III o IV, publicados en inglés y realizados en pacientes adultos con diagnóstico de TDM según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). En los estudios debía compararse la eficacia y la tolerabilidad de la vilazodona, respecto del placebo. Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda en Medline, Embase y la Cochrane Library. Se tuvieron en cuenta el diseño de los estudios, las características demográficas de los pacientes, los antecedentes del TDM y las variables de valoración.
El criterio principal de valoración fue el cambio promedio en el puntaje total de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8, respecto de los valores basales. Los criterios secundarios de valoración consistieron en los índices de respuesta (según la MADRS) y los cambios en la puntuación de la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A), la Clinical Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) y la CGI-Improvement of Illness (CGI-I) desde el inicio hasta el final del tratamiento. También se analizaron los efectos adversos.
La respuesta se definió en presencia de una reducción del 50% o mayor en el puntaje de la MADRS, en la semana 8 de tratamiento, respecto de los valores basales. La tolerabilidad se determinó en función de los índices de interrupción de la terapia por efectos adversos. Se determinó el riesgo de sesgo de los trabajos; para ello se aplicaron los criterios uniformes establecidos por la Cochrane Collaboration. Las diferencias se expresaron en forma de riesgos relativos (RR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Las variables continuas se analizaron como diferencias promedio (DP) e IC 95%. Se aplicaron modelos de efectos fijos (técnica de Mantel-Haenszel); la heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico I2; los valores < 30%, de 30% a 50% y > 50% sugirieron ausencia de heterogeneidad, heterogeneidad baja y heterogeneidad importante, respectivamente. Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos.
► Resultados
La búsqueda inicial permitió identificar 311 artículos; 4 de ellos, con la inclusión de 1930 pacientes, fueron aptos para el metanálisis.
⇒ Criterio principal de valoración
El cambio promedio en el puntaje de la MADRS pudo conocerse en los 1930 pacientes. Se comprobaron mejoras significativas desde la segunda semana de terapia (DP de -1.4; IC 95%: -2.41 a -0.38; p = 0.007); el beneficio se mantuvo durante todo el período de tratamiento en los pacientes que recibieron vilazodona: semana 4, DP de -2.30 (IC 95%: -3.31 a -1.29; p < 0.001); semana 6, DP de -3.38 (IC 95%: -4.39 a -2.37; p < 0.001); semana 8, DP de -3.73 (IC 95%: -4.74 a -2.72; p = 0.007). Solo un trabajo analizó los cambios en la MADRS en la semana 10 de tratamiento con vilazodona (DP de -2.8; IC 95%: -4.61 a -0.99; p = 0.002). No se comprobó heterogeneidad importante entre los trabajos.
⇒ Criterios secundarios de valoración
Los índices de respuesta en la MADRS revelaron mejoras significativas en los pacientes tratados con vilazodona, en comparación con los sujetos asignados a placebo (RR: 1.42; IC 95%: 1.28 a 1.56; p < 0.001). También se comprobaron mejorías sustancialmente más importantes en la HAM-A (DP de -1.44; IC 95%: -2.08 a -0.8, p < 0.001), la CGI-I (DP de -0.43, IC 95%: -0.59 a -0.27, p < 0.001) y en la CGI-S (DP de -0.42; IC 95%: -0.56 a -0.29, p < 0.001). Se comprobó baja heterogeneidad en los 4 análisis (I2 < 15%, p > 0.05).
Los índices de interrupción del tratamiento, como consecuencia de los efectos adversos, fueron sustancialmente más altos en los sujetos tratados con vilazodona, respecto de los pacientes asignados a placebo (RR: 2.11; IC 95%: 1.42 a 3.15; p = 0.0002). Los efectos adversos más comunes, en asociación con el tratamiento con vilazodona, fueron las náuseas, los vómitos, la diarrea, el insomnio, la somnolencia, los mareos y la sequedad de boca (p < 0.05). La DP para la disfunción sexual en los hombres, respecto del placebo, según los resultados del Changes in Sexual Functioning Questionnaire, fue de -1.63 (IC 95%: -3.11 a -0.16; p = 0.03); este efecto no se observó en las mujeres (DP de 0.22; IC 95%: -1.18 a 1.62; p = 0.76).
Dos estudios tuvieron riesgo incierto de sesgo en el ocultamiento de la asignación, en tanto que 3 investigaciones mostraron riesgo incierto de sesgo para el cegamiento de las variables de valoración.
► Discusión
Los resultados del presente metanálisis indicaron que el tratamiento con vilazodona, en dosis de 40 mg por día, se asoció con mejoría rápida de los síntomas del TDM, con buena tolerabilidad, al menos en el corto plazo (8 a 10 semanas). Se comprobó una mejoría significativa en los puntajes de la MADRS desde la segunda semana de terapia, beneficio que persistió durante todo el período de tratamiento.
El índice de respuesta en la MADRS (reducción del puntaje en 50% o más al final del tratamiento) fue superior en los pacientes tratados con vilazodona, respecto de los sujetos asignados a placebo; además, la vilazodona mejoró las puntuaciones de la HAM-A. Si bien los índices de interrupción de la terapia fueron más altos en el grupo de tratamiento activo, la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada.
La mejoría clínica del TDM se define en presencia de una diferencia de al menos 2 puntos en la MADRS entre los grupos de tratamiento. En el presente análisis se comprobó una diferencia de 3.3 puntos entre el grupo de tratamiento activo y control luego de 8 semanas de terapia. La eficacia de la vilazodona fue confirmada por otros indicadores, como el índice de respuesta en la MADRS y las puntuaciones de la CGI-I y la CGI-S. Los pacientes tratados con vilazodona tuvieron índices de respuesta 16% más altos en la MADRS, en comparación con los controles; este efecto se asoció con remisión más prolongada y mejor evolución.
En diversos estudios previos se comprobaron diferencias similares entre otros psicofármacos y el placebo, en términos de la respuesta en la MADRS (diferencia de 15% con el escitalopram y de 11% con los antidepresivos tricíclicos). Por su parte, las mejoras importantes en la CGI-I y en la CGI-S sugirieron que la vilazodona reduce globalmente la gravedad de la enfermedad.
La mejora precoz en el curso del tratamiento sería un factor predictivo de la remisión posterior y de una mejor recuperación funcional, tal como se refirió en asociación con el uso de ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, antidepresivos tricíclicos y otros fármacos. La vilazodona mejoró los síntomas de ansiedad de manera sustancial. En la depresión asociada con ansiedad se detectan síntomas depresivos más graves, con retraso en la respuesta al tratamiento y mayor riesgo de recaída del TDM. Se ha observado que los pacientes con depresión y ansiedad responden de manera menos favorable al tratamiento antidepresivo, en comparación con aquellos con depresión, sin síntomas de ansiedad. Sin embargo, se requieren estudios de mayor duración para confirmar la eficacia y la tolerabilidad de la vilazodona a largo plazo.
Con frecuencia, los efectos adversos motivan la interrupción prematura del tratamiento antidepresivo, un fenómeno asociado, a su vez, con índices más altos de recurrencia y con evolución desfavorable. Los trabajos previos sugirieron que la eficacia de los diferentes antidepresivos es semejante, de modo que la tolerabilidad asume un papel decisivo en términos de la continuidad del tratamiento. En el presente metanálisis, la vilazodona fue muy bien tolerada y por lo general, los efectos adversos fueron transitorios y de intensidad leve a moderada. Según los resultados del presente metanálisis, el tratamiento con vilazodona no aumentó la frecuencia de disfunción sexual, respecto del placebo.
El aumento de peso es otro efecto adverso que comúnmente motiva la interrupción del tratamiento. Sin embargo, esta complicación rara vez se detecta en el contexto de las terapias breves; por ende, también se requieren estudios a largo plazo para establecer conclusiones firmes al respecto.
►Conclusión
Los resultados del presente metanálisis indicaron que el tratamiento con vilazodona, en dosis de 40 mg por día, se asocia con mejora rápida de los síntomas en los pacientes con TDM. El tratamiento mejora los síntomas de ansiedad y es bien tolerado en el corto plazo (8 a 10 semanas). En los estudios futuros se deben evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la vilazodona en el contexto del tratamiento prolongado. Por último, destacan los autores, se deben incluir controles activos.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica