Introducción

La infección por el virus Zika (ZIKV), contraída a través de la picadura de un mosquito infectado, por transmisión sexual o por otros modos, se puede transmitir en forma prenatal de la madre al feto.¹ El virus fue identificado por primera vez en la región de las Américas y a principios de 2015, se reportó en Brasil.² Seis meses después, se observó un notable aumento en el número de niños con microcefalia congénita en el nordeste de Brasil.^3,4 Las pruebas clínicas, epidemiológicas y de laboratorio llevaron a los investigadores a concluir que la infección intrauterina por ZIKV era una causa de microcefalia y graves anomalías cerebrales.^5-7 Sin embargo, al igual que con otros teratógenos recientemente reconocidos, estas características probablemente representan una porción de un espectro más amplio.

Se realizó una revisión exhaustiva de la literatura inglesa, identificada mediante la búsqueda de Medline y EMBASE para Zika desde el inicio y hasta el 30 de septiembre de 2016, para caracterizar mejor el espectro de anomalías en fetos y lactantes con infección por ZIKV presunta o confirmada por laboratorio. Ha surgido una constelación de anomalías que es a la vez consecuente y única, llamada síndrome de Zica congénito (CZS), pero los componentes específicos y los mecanismos patogénicos presuntos no han sido bien delineados.

La infección por el virus Zika se ha diseminado a más de 45 países de las Américas y 3 territorios de los Estados Unidos y, más recientemente, se confirmó la transmisión local en los Estados Unidos continentales en el estado de Florida.¹¹ La transmisión por mosquitos de ZIKV en otras áreas de la Estados Unidos es posible basándose en el rango estimado de sus vectores (Aedes aegypti y Aedes albopictus) ¹². Reconocer el fenotipo CZS por parte de los pediatras ayudará a asegurar una evaluación apropiada y oportuna y el seguimiento de los niños afectados.

Síndrome de Zika congénito

Las características clínicas de CZS son una consecuencia del daño neurológico directo y la pérdida severa de volumen intracraneal. De los 34 informes publicados con datos clínicos suficientes sobre al menos un componente del CZS, ¹¹ fueron descripciones de un solo caso, ^13-23 21 series de casos, ^10,24-43 1 estudio de cohortes, ⁴⁴ y 1 estudio de casos y controles.⁷ Dos informes Contienen información sobre embarazos en la Polinesia Francesa ^24,29 y 29 en Brasil; hubo 2 informes en Estados Unidos ^13,15 y 1 en España, ²⁰ con exposición fuera de los países de nacimiento.

A efectos de discusión, estos componentes clínicos pueden dividirse en componentes estructurales y funcionales que reconocen la superposición entre estas categorías. Los componentes estructurales incluyen morfología craneal, anomalías cerebrales, anomalías oculares y contracturas congénitas. Los componentes funcionales están exclusivamente relacionados con el deterioro neurológico. Se ha observado restricción del crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer en lactantes con infección congénita presunta y confirmada por laboratorio por ZIKV ^24,37; Sin embargo, no se ha determinado su relación con el fenotipo CZS y el mecanismo patogénico.

Morfología Craneal

La microcefalia severa (más de 3 SD por debajo de la media) observada con la infección intrauterina por ZIKV puede ser acompañada por hallazgos consistentes con la secuencia de disrupción cerebral fetal (FBDS - fetal brain disruption sequence).^{45, 46} La secuencia de disrupción cerebral fetal se caracteriza por microcefalia grave, sutura craneal superpuesta, hueso occipital prominente y cuero cabelludo redundante. A menudo hay una desproporción craneofacial extrema con depresión de los huesos frontales y parietales, que aumentan considerablemente de volumen. Típicamente, se observa que los fetos afectados tienen circunferencias craneales decrecientes en el útero.³⁶

El fenotipo FBDS ha sido reportado en un lactante con infección por ZIKV confirmada por laboratorio ¹³, en un informe de neuroimagen que documenta el colapso del hueso craneal en niños nacidos de madres con sospecha de infección por ZIKV durante el embarazo¹⁴, y una serie de casos recientes de lactantes con probable infección por ZIKV asociado con microcefalia.³⁸ En 3 de las series de casos más grandes que informaron 35, 48 y 104 lactantes principalmente con sospecha de infección congénita por ZIKV, ^33,37,38 aproximadamente dos tercios de los niños tenían microcefalia grave.

En ese estudio se observó que la mayoría de los niños con probable infección congénita por ZIKV presentaban desproporción craneofacial (95,8%) y, en menor grado, depresión biparietal (83,3%), occipucio prominente (75%) y exceso de piel nucal (47,9%).³⁸ Las características que apoyan el fenotipo FBDS disperso a través de informes publicados incluyen cuero cabelludo redundante, ^27,36,39,41 prominencia occipital y / o suturas superpuestas ^{14,20,22-24,26,27,38} y apariencia craneofacial típica con desproporción.^{13,27,33,34,40} El fenotipo FBDS también es prevalente en los medios relacionados con ZIKV.⁴⁷

Entre los lactantes con microcefalia severa, el patrón parece ser consistente, aunque el grado de deformación de la bóveda craneal varía. El fenotipo FBDS se supone que es un resultado de la pérdida de volumen cerebral y disminución de la presión intracraneal, y no es específico para el agente etiológico ^45,46. Aunque el FBDS no es exclusivo de la CZS, el fenotipo fue rara vez reportado; Una revisión bibliográfica publicada en 2001 identificó un total de 20 casos.⁴⁶ La serie de publicaciones sobre conocimientos adquiridos no ha proporcionado suficientes descriptores para estimar la proporción de niños con fenotipo FBDS entre aquellos con microcefalia grave e infección por ZIKV presunta o confirmada por laboratorio hasta la fecha.

Anomalías cerebrales

La patología cerebral crónica de niños con infección por ZIKV presunta o confirmada por laboratorio, principalmente por neuroimágenes, se parece mucho a la neuropatología asociada con el citomegalovirus (CMV) congénito. ⁴⁸ La diferencia más notable es la distribución de las calcificaciones intracraneales (es decir, típicamente subcorticales en la infección congénita por ZIKV y periventriculares en el CMV) ^48,49. Tales calcificaciones son probablemente distróficas y relacionadas con la muerte celular, ya sea por necrosis, apoptosis, o ambas.

Una serie prospectiva de mujeres embarazadas sometidas a prueba de infección por ZIKV por erupción cutánea encontró que 7 de 42 mujeres (16,7%) sometidas a ecografía fetal tenían fetos con calcificaciones u otras anomalías del sistema nervioso central.⁴⁴ La tomografía computarizada posnatal y la resonancia magnética han identificado un espectro de anomalías que incluyen, en frecuencia decreciente, calcificaciones difusas, principalmente subcorticales; aumento de los espacios líquidos (ventriculares y extra axiales); marcado adelgazamiento cortical con patrones giro anormales (más consistente con polimicrogiria); hipoplasia o ausencia del cuerpo calloso; disminución de la mielina; e hipoplasia del cerebelo o del vermis cerebeloso. ^{24,26,30,35-41} Además, se han identificado calcificaciones en los ganglios basales y en el tronco encefálico de algunos niños afectados.³⁹

Algunas de estas anomalías cerebrales pueden detectarse prenatalmente con ecografía o imagen de resonancia magnética ^{29, 35, 36, 39}. Sin embargo, con una microcefalia grave, la fontanela anterior es a menudo pequeña o cerrada, ^27,36 haciendo difícil la ecografía transfontanelar en el recién nacido. El daño del sistema nervioso central visto con la infección prenatal por ZIKV es probablemente debido a lesión celular directa, como ZIKV RNA ^15,17,32 y se han identificado virus ZIKV ^51-53 vivos en el tejido cerebral de  lactantes ¹⁵ con microcefalia.

Los estudios en modelos experimentales han implicado las células progenitoras neurales como un objetivo primario; en el examen microscópico de un cerebro fetal infectado con ZIKV, las neuronas posmigratorias, principalmente intermediariamente diferenciadas, fueron apoptóticas.¹⁵ Estos hallazgos apoyan la lesión directa de las células neurales por ZIKV y sugieren la interrupción de las neuronas inmaduras existentes, así como disminuyó la proliferación y migración deteriorada debido a la pérdida de células progenitoras.

Estudios de expresión de candidatos a los receptores de entrada viral, como AXL, sugieren que varios otros tipos de células, incluyendo astrocitos, células endoteliales y microglia, también podrían ser objetivos de ZIKV.

Anomalías oculares

Las anomalías estructurales oculares (en particular, microftalmia y coloboma), cataratas, calcificaciones intraoculares, se han reportado en niños con infección por ZIKV prenatal presunta y confirmada por laboratorio, sin embargo, los hallazgos posteriores han sido más prevalentes.^{21,25,28,33,35,36,41-43} Las series de casos reportan atrofia coriorretiniana, moteado pigmentario focal de la retina y atrofia / anomalías del nervio óptico.^{28, 34,37,41-43,55} Las series de 20 o más lactantes con microcefalia presuntamente asociada a ZIKV informan hallazgos oculares en un 24% a 55%.^28,33,42

En un estudio, se realizaron pruebas para IgM ZIKV en 24 de 40 lactantes (60%) con microcefalia y los resultados fueron positivos en el líquido cefalorraquídeo en el 100% de los estudiados.⁴² La proporción de lactantes con lesiones oculares no difirió en aquellos con y sin pruebas.⁴² En esa serie, la infección materna en el primer trimestre y un menor perímetro cefálico se correlaciona significativamente con la presencia de hallazgos oculares anormales.⁴² La patogénesis de las lesiones oculares posteriores es desconocida, pero puede deberse a daño celular directo por ZIKV o secuelas inflamatorias. La coriorretinitis activa, un posible precursor de la atrofia coriorretiniana, no se ha informado en lactantes con ZIKV congénito.

La infección y el patrón de los hallazgos oculares difieren de los de otras infecciones congénitas.⁵⁶ En particular, las lesiones retinianas, incluyendo la atrofia coriorretiniana bien definida y la pigmentación macroscópica, que afectan generalmente a la región macular, son únicas en la infección por ZIKV.

Contracturas congénitas

Se han reportado contracturas congénitas que involucran 1 o múltiples articulaciones (es decir, artrogriposis múltiple congénita o artrogriposis) en fetos y lactantes con infección congénita supuesta o confirmada por laboratorio. ^{20, 24, 36, 37, 41} El cuadro clínico de contracturas congénitas varía entre los lactantes afectados con respecto al tipo (proximal o distal), la lateralidad, el miembro superior o inferior y la gravedad, probablemente reflejando variaciones en el daño neurológico. Las 3 series de casos con microcefalia también reportaron que entre 35, 48 y 52 lactantes con microcefalia y supuesta infección congénita por ZIKV, el pie zambo aislado ocurrió en el 14%, el 10,4% y el 3,8% y la artrogriposis en el 11%, 10,4% y 5,7% respectivamente.^36-38

Entre una serie de 104 lactantes sometidos a investigación clínica, 7 (6,7%) con presunta infección por ZIKV congénita (5 lactantes) y confirmada por laboratorio (2 lactantes) presentaron artrogriposis; 6 de estos lactantes tenían un perímetro cefálico de por lo menos 2 DE por debajo de la media.⁴¹ Todos tenían displasia congénita bilateral de cadera, la cual se reportó previamente en 30-40% de los niños con artrogriposis de diversas etiologías y 3 de 7 luxación o dislocación parcial de 1 o ambas rodillas.^{41, 57}

Los factores neurogénicos que afectan el tracto córticoespinal, las neuronas motoras o sus interacciones pueden causar anomalías motrices fetales, lo que provoca una disminución de los movimientos fetales y de las contracturas.^{57, 58} El mecanismo específico para las contracturas con infección prenatal de ZIKV no se comprende completamente. Entre 7 niños con artrogriposis, la resonancia magnética de la columna vertebral en 4 fue consistente con el adelgazamiento de la médula y reducción de las raíces ventrales.⁴¹ En estos 7 niños, los hallazgos electromiográficos sugirieron la participación a largo plazo de neuronas motoras periféricas y neuronas motoras centrales. ⁴¹

Hasta donde se sabe, no se ha publicado ningún examen patológico de la médula espinal de un niño afectado. El tronco encefálico y el cordón de la espina dorsal de 1 feto con infección por ZIKV mostró degeneración Walleriana de los tramos largos descendentes; sin embargo, no se informó que el feto tuviera contracturas, a pesar de la documentación de la disminución del movimiento fetal.¹⁷ Los informes anteriores de lactantes con el fenotipo FBDS no describieron contracturas congénitas; La infección intrauterina por otros virus (por ejemplo, rubéola, varicela y coxsackie B) ha sido implicada en niños con artrogriposis.^59,60

Secuelas neurológicas y pronóstico

La información sobre los resultados médicos y de desarrollo a largo plazo para los lactantes con CZS es escasa. Sobre la base de los datos sobre los lactantes con FBDS, el desarrollo en los lactantes con CZS es probable que se vea gravemente afectado. En una revisión de 2001 de FBDS, 19 de 20 lactantes tenían deterioro neurológico severo; entre los 13 recién nacidos sobrevivientes, ninguno tenía más de 2 meses.⁴⁶

Tres niños nacidos después del brote ZIKV 2013-2014 en la Polinesia Francesa y presuntamente infectados intra útero tenían secuelas neurológicas graves, y discapacidades cognitivas, convulsiones y dificultades de la deglución, lo que lleva a la falta de progreso; en una serie de recién nacidos con microcefalia y presunta infección congénita por ZIKV, de 23 con pruebas de otoemisiones acústicas, el 12,5% (2/16) de los que presentaron una microcefalia grave y el 8,7% (2/23) en general tuvieron alteraciones La pérdida auditiva neuro sensorial profunda se informó en un lactante con cerebro característico.

Los hallazgos de imagen y el líquido cefalorraquídeo positivo para IgM ZIKV ¹⁶ y la pérdida auditiva neurosensorial se documentó en 4 de 69 lactantes (5,8%) con microcefalia y evidencia de laboratorio de infección congénita por ZIKV.³¹ El examen neurológico de los lactantes afectados ha mostrado hipertonía y espasticidad, llanto excesivo, disfagia y, con menor frecuencia, hipotonía.^37,38 Se observó actividad anormal en el electroencefalograma en 13 de 27 recién nacidos (48%) con infección con ZIKV congénita presunta y 14 lactantes (52%) tenían descargas focales o multifocales ³⁸.

Además, se han reportado temblores y posturas consistentes con disfunción extrapiramidal.^{13, 37,38} Los datos sobre la mortalidad asociada con la infección con ZIKV congénita sospechada o confirmada son escasos, pero en la revisión de 2001 los pronósticos fueron pobres entre los niños con FBDS; Recientemente, las tasas de mortalidad en una mediana de 8 días para 76 niños con infección por ZIKV confirmada por laboratorio fue de 41,1 por 1.000.¹⁰

Diagnóstico diferencial

Los lactantes con sospecha de infección congénita por ZIKV deben tener una evaluación exhaustiva, ya que el diagnóstico diferencial incluye tanto etiologías infecciosas como genéticas.⁶¹

A pesar de que los hallazgos cerebrales en CMV y CZS son los más similares entre las infecciones congénitas, el fenotipo FBDS rara vez se ha descrito en el CMV congénito ⁴⁵, a pesar de los estudios publicados de imágenes de fetos con CMV consistente con FBDS.⁴⁹ La microcefalia ocurre con infecciones congénitas con varios otros virus tales como el virus de la inmunodeficiencia humana, varicela-zoster y rubéola⁴⁸. Sin embargo, los hallazgos clínicos adicionales (por ejemplo, hepatomegalia y erupción cutánea) ayudan a diferenciar estas etiologías de la infección por ZIKV.^8,62

Hasta donde se sabe, no se han documentado anomalías hematológicas, hepáticas o renales en lactantes con infección congénita de ZIKV hasta la fecha. Varias etiologías genéticas comparten algunas similitudes con la CZS, incluyendo el síndrome de Aicardi-Goutières, ⁶³ "pseudo-TORCH", ^64,65 y mutaciones en los genes JAM3, NDE1 y ANKLE2.^66-68. También se ha informado la ocurrencia familiar del Fenotipo FBDS y en estos casos, se ha propuesto el término paro cerebral fetal (fetal brain arrest).^69-71

Discusión

La mayoría de las descripciones clínicas de los niños afectados por ZIKV disponibles en este momento son de Brasil. Dos informes de casos en este documento de revisión muestran probable exposición en otros países de las Américas ^15,20 y los lactantes con microcefalia presuntamente secundaria a la infección por ZIKV han sido reportados en comunicados de prensa en varios países en esta región.

Un informe preliminar de Colombia de 4 niños con infección congénita confirmada por laboratorio por ZIKV, tuvo un breve resumen de anomalías entre los niños: hallazgos cerebrales anormales por ecografía (1 niño), evaluaciones auditivas anormales (3 lactantes) y otros hallazgos neurológicos incluyendo hipotonía, succión débil o alteraciones en la deglución, y artrogriposis de los miembros inferiores (número no especificado). Estos hallazgos son consistentes con el fenotipo CZS.⁷²

De acuerdo con los datos disponibles, parece que el momento más común de la infección, determinado por los síntomas maternos, es el primer trimestre y segundo trimestre temprano, sin embargo, también se ha reportado infección en el tercer trimestre.^10,40 Aunque no se ha documentado una correlación definitiva entre el momento de infección y la gravedad del fenotipo, en una serie de casos de 1501 nacidos vivos con una investigación completa, los z score la circunferencia craneal variaron según el trimestre de exposición informado, con los de los primeros trimestres mostrando los scores negativos más altos. Un reporte reciente de 2 lactantes con infección por ZIKV confirmada por laboratorio debido a la exposición en el tercer trimestre, mostró anormalidades cerebrales, incluyendo quistes subependimales en ambos lactantes y vasculopatía lenticulostriada en uno⁴⁰.

Estos hallazgos se han asociado con otras infecciones congénitas y la importancia en la infección congénita por ZIKV aún no se conoce; sin embargo, la vasculopatía lenticulostriada ha sido documentada en forma prenatal en un feto afectado por Zika³⁵ y recientemente se ha identificado como un marcador de alto riesgo para la pérdida de audición en la infección congénita por CMV.⁷³ En cambio, entre 1850 embarazadas en Colombia, más del 90% de ellas con supuesta infección en el tercer trimestre, no se observaron anomalías evidentes en sus bebés⁷², sin embargo los esfuerzos para monitorear el efecto de la infección por ZIKV durante el embarazo están en curso.

Se necesitan descripciones clínicas completas y adicionales de fetos, lactantes y niños pequeños afectados para ayudar a verificar las conclusiones construidas a partir de datos aparentes y para ir más allá del fenotipo actual, que probablemente represente una porción de un espectro más amplio.⁷⁴ En particular, se necesitan más datos con niños con infección congénita por ZIKV que no tengan microcefalia al nacimiento y los hallazgos cerebrales en estos niños. Además, el conocimiento sobre la frecuencia en la que los diversos componentes co-ocurren en un lactante, así como si cualquier componente/s son características obligatorias, se desconoce en este momento.

En la actualidad, la mayoría de las anomalías congénitas notificadas son compatibles con la naturaleza neurotrópica del virus, sin embargo, existen informes esporádicos de anomalías que tienden a tener la mayor prevalencia de nacimientos en la mayoría de las poblaciones (por ejemplo, defectos cardíacos congénitos) y no son consistentes con la comprensión actual de los mecanismos patogénicos en CZS. La adición de estos tipos de anomalías congénitas al CZS probablemente requerirá estudios epidemiológicos para ayudar a excluir asociaciones coincidentes y determinar un fenotipo más completo para el CZS.⁷⁵

Limitaciones

Las limitaciones de esta revisión incluyen la ausencia de pruebas para la infección por ZIKV, así como la descripción incompleta de la gama de anomalías en la mayoría de los lactantes reportados. Además, debido a que muchos informes se centran en un solo componente del síndrome, algunos bebés pueden ser incluidos en más de un informe. Aunque los números son pequeños, los informes recientes proporcionan evidencia de que las anomalías distintivas del cerebro y oculares de la infección congénita por ZIKV pueden ocurrir sin microcefalia ^{10,19,24,38,39,41,76}

Sin embargo, para algunos lactantes, la hidrocefalia fue la causa subyacente de la medida normal de la circunferencia craneana.^19,39 En un estudio reciente de casos y controles se ha sugerido la expansión del fenotipo CZS para incluir a los lactantes con microcefalia pero sin anomalías cerebrales; Sin embargo, no está claro si estos niños representaron los efectos de la restricción del crecimiento intrauterino porque no se proporcionó información sobre otros parámetros de crecimiento al nacer.⁷² Finalmente, también se ha reportado el desarrollo posnatal de microcefalia en un lactante con presunta exposición intra utero.³⁸

Conclusiones

Basado en esta revisión, la infección por ZIKV durante el embarazo parece ser la Causa de un patrón reconocible de anomalías congénitas que es consistente y único. Aunque muchos de los componentes de este síndrome, como las discapacidades cognitivas, sensoriales y motrices, son compartidas por otras infecciones congénitas, las 5 características que diferencian el CZS de otras infecciones congénitas son:

(1) microcefalia grave con cráneo parcialmente colapsado

(2) corteza cerebral delgada con calcificaciones subcorticales

(3) cicatrices maculares y moteado pigmentario focal de la retina

(4) contracturas congénitas

(5) hipertonía temprana marcada con síntomas de afectación extrapiramidal.

El reconocimiento de este fenotipo por parte de los pediatras clínicos ayudará a garantizar una evaluación adecuada y oportuna y el seguimiento de los lactantes afectados

Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo