Introducción
La bronquiolitis, una virosis aguda de las vías respiratorias inferiores, es la razón más común en todo el mundo para la internación no selectiva en los lactantes. En los Estados Unidos, la bronquiolitis es responsable de $ 1.7 mil millones en costos de hospitalización anualmente.1,2
En Australia y Nueva Zelanda, se ha producido un incremento en la internación la unidad de cuidados intensivos (UCI) por bronquiolitis, basado en un aumento poblacional, asociado con un aumento en costos hospitalarios.3
Numerosos estudios han investigado el papel de las terapias médicas en lactantes con bronquiolitis; pero ninguna de estas intervenciones ha demostrado eficacia.5
La bronquiolitis, una virosis aguda de las vías respiratorias inferiores, es la razón más común en todo el mundo para la internación no selectiva en los lactantes
Las pautas de la Academia Estadounidense de Pediatría recomiendan solo una terapia de apoyo que incluya oxigenoterapia para la hipoxemia, el soporte respiratorio y el mantenimiento de la hidratación.5, 6
La asistencia respiratoria como se proporciona en la sala de urgencias se ha limitado a suministrar oxígeno a través de una cánula nasal según normas, a una velocidad de hasta 2 litros de oxígeno al 100% por minuto, para tratar la hipoxemia.7
El sello distintivo de la bronquiolitis grave es la inflamación de la vía aérea pequeña lo que resulta en hipoxemia, hipercapnia y aumento del trabajo respiratorio, todos los cuales responden a la provisión de presión positiva.
Sin embargo, el soporte respiratorio con presión positiva continua en las vías respiratorias, intubación y ventilación mecánica 8-10 se ha restringido tradicionalmente al entorno de cuidados intensivos.
La terapia de oxígeno de alto flujo a través de una cánula nasal ha surgido como un nuevo método para proporcionar soporte respiratorio para enfermedades respiratorias en neonatos, lactantes, niños, y adults.11-13
El aire calentado y humidificado que se mezcla con oxígeno y se administra a través de una cánula nasal proporciona un grado de presión positiva en la vía aérea,14,15,16 la oxigenación mejorada y las tasas reducidas de intubación se asocian con la oxigenoterapia de alto flujo.17,18
Los autores realizaron un ensayo aleatorizado multicéntrico para realizar un tratamiento precoz con terapia de alto flujo en los lactantes con bronquiolitis e hipoxemia en los departamentos de urgencias y salas pediátricas generales que darían como resultado un menor número de bebés que reciben tratamiento que llevaría a una intensificación o escalada de la atención.
| Métodos |
> Diseño de prueba y supervisión
Participaron en el ensayo los departamentos de emergencia y las unidades pediátricas generales de internación en 17 hospitales terciarios y regionales en Australia y Nueva Zelanda. El comité de ética de investigación humana en cada sitio aprobó el estudio.
El protocolo ha sido publicado previamente. El estudio fue supervisado por un comité directivo con un investigador principal en cada sitio. Los autores avalan la precisión e integridad de los datos para la prueba del protocolo. Los primeros borradores del manuscrito fueron escritos por los primeros y últimos autores con el aporte de todos.
El ensayo se publicó en diciembre de 2016, después del análisis de los datos de todos los pacientes reclutados. El equipo de alto flujo y los consumibles para los sitios de prueba fueron donados por Fisher y Paykel Healthcare, que no se involucraron en el diseño y la conducta del ensayo, el análisis de los datos, o en la preparación del manuscrito o la decisión de enviarlo para su publicación.
> Pacientes
Los lactantes menores de 12 meses fueron elegibles para su inclusión en un departamento de emergencia o unidad de internación si tenían signos clínicos de bronquiolitis y necesidad de oxigenoterapia suplementaria para mantener el nivel de saturación de oxígeno en el rango de 92 a 98% (o 94 a 98% en los 11 hospitales con umbrales de saturación más altos para la intervención en hipoxemia, en alineación con su práctica institucional).
La bronquiolitis en un lactante se definió de acuerdo con los criterios de la Academia Americana de Pediatría 20 de infección del tracto respiratorio con síntomas de una infección viral del tracto respiratorio.5
Se excluyeron los lactantes críticamente enfermos que tenían necesidad inmediata de asistencia respiratoria y admisión en la UCI; fractura de base del cráneo, obstrucción de la vía aérea superior o malformación cráneo facial; y lactantes que estaban recibiendo oxigenoterapia en casa.
El consentimiento informado por escrito fue dado por los padres o tutores con el uso de un proceso inmediato (prospectivo) o diferido (retrospectivo). En el momento del estudio, la terapia de alto flujo se consideraba una práctica estándar en los centros de prueba; por lo tanto, el comité de ética permitió el proceso de consentimiento diferido.
> Aleatorización
Se utilizó una secuencia de aleatorización generada por computadora con un tamaño de bloque de 10, y los lactantes fueron estratificados de acuerdo a los centros participantes.
Se abrieron sobres secuencialmente numerados, sellados y opacos que contenían la asignación de tratamiento (en una proporción 1: 1) cuando se cumplieron los criterios de elegibilidad. El enmascaramiento del tratamiento asignado no era posible, dadas las diferencias visualmente obvias entre las dos intervenciones.
> Intervenciones del estudio
Los recién nacidos en el grupo de alto flujo recibieron oxígeno de alto flujo calentado y humidificado a una velocidad de 2 litros por kilo de peso corporal por minuto, aportado por el sistema Optiflow con el uso de una cánula Optiflow Junior-apropiada para la edad y el Airvo 2 sistema de alto flujo (Fisher y Paykel Healthcare).
La fracción de oxígeno inspirado (FiO2) para el uso de alto flujo se ajustó para obtener niveles de saturación de oxígeno en el intervalo del 92 al 98% (o 94 a 98% para los 11 hospitales con umbrales de saturación más alta). El destete de la FiO2 a nivel de aire ambiental (0.21) se permitió en cualquier momento para proporcionar el porcentaje de oxígeno más bajo posible para mantener un nivel de saturación de oxígeno de al menos 92% (o = 94% en los 11 hospitales especificados).
La oxigenoterapia de alto flujo se detuvo después de 4 horas de recibir FiO2 de 0,21 mientras que los niveles de oxígeno se mantuvieron en el rango esperado.
Los lactantes del grupo de terapia standard recibieron oxígeno suplementario por cánula nasal hasta un máximo de 2 litros por minuto, para mantener un nivel de saturación de oxígeno en el intervalo del 92 al 98% (o 94 a 98%, dependiendo de las prácticas institucionales).
Al menos 92% (o = 94%) Se permitió el destete de oxígeno suplementario en cualquier momento para proporcionar el nivel de oxígeno más bajo posible administrado para mantener un nivel de saturación de oxígeno de al menos 92%(o = 94%).
Se recomendó la alimentación enteral, según las preferencias del médico. Se permitió la ingesta oral de alimentos (líquidos o sólidos), especialmente durante el destete del tratamiento.
| Resultados del ensayo |
El resultado primario fue una falla en el tratamiento que dio lugar a una intensificación en la atención durante esa internación en el hospital. En el punto de atención, los médicos tratantes determinaron la presencia de fracaso del tratamiento si se cumplían al menos tres de cuatro criterios clínicos y los médicos decidían una intensificación en la atención.
Los criterios fueron los siguientes: la frecuencia cardíaca se mantuvo sin cambios o aumentó en cualquier cantidad desde la admisión (por el contrario, una disminución de > 5 latidos por minuto o en el rango normal indica éxito del tratamiento); la frecuencia respiratoria permaneció sin cambios o aumentó en cualquier cantidad desde el ingreso (por el contrario, una disminución de > 5 respiraciones por minuto o dentro del rango normal indicó éxito en el tratamiento); el requerimiento de oxígeno en el grupo de alto flujo excedió un FiO2 de al menos 0.4 para mantener un nivel de saturación de oxígeno de al menos 92% (o =94%, dependiendo de la institución) o el requerimiento de oxígeno suplementario en la terapia estándar el grupo excedió 2 litros por minuto para mantener un nivel de saturación de oxígeno de al menos 92% (o =94%); y la herramienta interna de advertencia temprana del hospital desencadenó una revisión médica y una intensificación en la atención.
Se permitió a los médicos intensificar el tratamiento si estaban preocupados por otras razones clínicas que no se capturaron en los cuatro criterios clínicos.
Todos los hospitales participantes utilizaron una herramienta de alerta temprana para desencadenar la intensificación de la atención, con 11 de los 17 centros que utilizan un sistema de puntuación idéntico y 6 que utilizaron sistemas comparables.
Las herramientas de alerta temprana se basaron en múltiples variables fisiológicas y clínicas que exigían la revisión médica y la intensificación de la atención cuando se incumplían los límites. La intensificación del tratamiento o el nivel de atención se definieron como un aumento en el soporte respiratorio o la transferencia a una UCI.
Para los lactantes en el grupo de terapia estándar que recibieron intensificación de la atención, se sugirió cambiar a Para a la terapia de alto flujo en el entorno hospitalario a discreción del médico.
Los resultados secundarios pre especificados incluyeron la proporción de recién nacidos que fueron transferidos a una UCI, que incluyó la admisión a una UCI en el lugar o la transferencia a una UCI en un hospital terciario; la duración de la estadía en el hospital; la duración de la estadía en la UCI; la duración de la terapia de oxígeno; tasas de intubación; y eventos adversos.
Se registraron los datos con respecto al tratamiento que no se especificó como parte del ensayo, al igual que los datos con respecto a los medicamentos. Los nueve centros que no tenían UCI en el lugar tuvieron que transportar a los bebés que requerían cuidados intensivos a un hospital que brindaba estos servicios pediátricos.
Un evento adverso grave se definió como cualquier evento que haya sido fatal, potencialmente mortal, transitoriamente o permanentemente incapacitante o que haya resultado en una estadía prolongada en el hospital.
| Análisis estadístico |
Suponiendo una tasa inicial de fracaso de tratamiento del 10% en el grupo de terapia estándar y una tasa un 50% menor (5%) en el grupo de alto flujo, se calcula que 582 lactantes por grupo proporcionarían la prueba con un 90% de potencia a error de tipo I de 0.05 para mostrar una tasa de fracaso de tratamiento significativamente menor con la terapia de alto flujo que con la terapia estándar.
Suponiendo una tasa de extracción o pérdida durante el seguimiento de aproximadamente 10 a 20%, se calculó un tamaño de muestra global de 1400.
Los resultados primarios y secundarios se analizaron sobre la base del grupo de tratamiento asignado. Los datos se analizaron primero para todos los lactantes que recibieron intensificación de la atención.
Luego, los datos se analizaron de nuevo para todos los lactantes que recibieron intensificación de la atención y para los que la revisión de la historia secundaria confirmó independientemente que se habían cumplido al menos tres de los cuatro criterios clínicos para el fracaso del tratamiento. Se utilizaron estadísticas descriptivas para informar las características iniciales de la cohorte de prueba total, de acuerdo con el grupo de tratamiento.
La medida de resultado primario para la investigación de la intensificación de la atención debido al fracaso del tratamiento se analizó con el uso de una prueba de chi-cuadrado y se informó como el riesgo relativo y la diferencia de riesgo con intervalos de confianza del 95% y valores de P.
La medida de resultado continua de la duración de la estadía hospitalaria fue aproximadamente de distribución normal; por lo tanto, se usó la prueba t de Student de muestras independientes. Los análisis de resultados secundarios se basaron en el chi-cuadrado, prueba de proporciones y en pruebas t de Student de muestras independientes para medidas continuas.
Los subgrupos pre especificados incluyeron lactantes con antecedentes de prematurez (< a 37 semanas de gestación), lactantes con un ingreso hospitalario previo por enfermedad respiratoria, bebés con algún defecto cardíaco congénito, lactantes menores de 3 meses de edad y aquellos menores de 6 meses de edad (con corrección para la edad gestacional), y los lactantes que se presentan a los hospitales con una UCI en el sitio y los que no tienen una UCI en el sitio.
Se utilizó una prueba de interacción entre el grupo de tratamiento y el subgrupo sobre la base de un modelo de regresión binomial de log para evaluar la homogeneidad de los riesgos relativos entre los subgrupos. Si no había evidencia de heterogeneidad en un análisis de subgrupos, se asumió el riesgo relativo global para ese subgrupo. Los análisis exploratorios involucraron a pacientes que recibieron intensificación de la atención.
| Resultados |
> Características de los pacientes
Los lactantes fueron reclutados entre octubre de 2013 y agosto de 2016. Un total de 2217 niños fueron elegibles para la inclusión, de los cuales 1638 (74%) fueron aleatorizados. Un total de de 210 padres o tutores (12%) rechazaron el consentimiento, (166 con consentimiento diferido y 44 con consentimiento inmediato); por lo tanto, 1472 niños fueron incluidos en los análisis).
El virus sincicial respiratorio (VSR) fue el virus más comúnmente detectado, y la prematurez fue la afección coexistente más común.
> Resultado primario
La intensificación de la atención se produjo en 87 de 739 niños (12%) en el grupo de alto flujo, en comparación con 167 de 733 (23%) en el grupo de terapia estándar (diferencia de riesgo, -11 puntos porcentuales, intervalo de confianza del 95% [CI], -15 a -7; P <0,001).
El gráfico de Kaplan-Meier mostró una mayor tasa de éxito de tratamiento entre los pacientes que recibieron oxigenoterapia estándar, y una prueba de log-rank confirmó un tratamiento de menor riesgo en el grupo de alto flujo (P <0.001). Entre los lactantes que tuvieron falla en el tratamiento, el intervalo entre la inscripción y la intensificación de la atención no difirió significativamente entre los dos grupos.
El número necesario a tratar para evitar un caso de intensificación de la atención fue de 9 (IC del 95%, 7 a 14) entre los dos grupos.
El efecto de la intervención en la intensificación de la atención fue independiente de la edad. El efecto del tratamiento de la intervención difirió significativamente entre los hospitales con una UCI en el sitio y los que no tenían una UCI en el sitio (P <0.001).
En los hospitales sin una UCI en el lugar, la intensificación de la atención se produjo en 20 de 270 lactantes (7%) en el grupo de alto flujo, en comparación con 69 de 247 (28%) en el grupo de terapia estándar (diferencia de riesgo, 21 puntos porcentuales, IC del 95%, -27 a -14).
Sin embargo, en los hospitales con una UCI en el lugar, la intensificación de la atención se produjo en 67 de 469 (14%) en el grupo de flujo alto y en 98 de 486 (20%) en el grupo de tratamiento estándar (diferencia de riesgo, -6 porcentaje puntos; IC del 95%, -11 a -1).
Los análisis que consideraron antecedentes de prematurez o ingreso hospitalario previo no mostraron ningún efecto en el resultado primario. No hubo diferencias significativas en el resultado entre lactantes con RSV positivo y bebés negativos al RSV.
Los resultados fueron similares en todos los lactantes que recibieron intensificación de la atención que se confirmó de forma independiente que cumplían al menos tres de los cuatro criterios clínicos para el fracaso del tratamiento.
De acuerdo con la revisión independiente de la tabla, los médicos intensificaron la terapia en 86 de 254 bebés (34%, 34 lactantes en el grupo de alto flujo y 52 en el grupo de tratamiento estándar) que no cumplían con tres de los cuatro criterios clínicos pre especificados.
Un total de 53 neonatos en el grupo de alto flujo (7%) alcanzaron este umbral y recibieron escalada de atención, en comparación con 115 (16%) en el grupo de terapia estándar (diferencia de riesgo, puntos porcentuales, IC del 95%, - 12 a -5; P <0.001).
La gravedad de la enfermedad medida inmediatamente antes del momento de la intensificación de la atención fue similar en los dos grupos de prueba con respecto a la frecuencia cardíaca absoluta y la frecuencia transcutánea del nivel de saturación de oxígeno; sin embargo, la frecuencia respiratoria fue significativamente mayor en el grupo de alto flujo que en el grupo de terapia estándar.
La razón más común que provocó la escalada de la atención fue la herramienta de advertencia temprana del hospital. La proporción de recién nacidos que cumplieron los criterios clínicos que desencadenaron la escalada de la atención fue similar en los hospitales con una UCI en el lugar y en los que no tenían una UCI en el lugar.
La razón más común que desencadenó la intensificación de la atención fue la herramienta de advertencia temprana del hospital. La razón más común que provocó la escalada de la atención fue la herramienta de advertencia temprana del hospital.
La proporción de lactantes que cumplieron los criterios clínicos que desencadenaron la escalada de la atención fue similar en los hospitales con una UCI en el lugar y en los que no tenían una UCI en el lugar. No hubo diferencias de resultado primario en los subgrupos.
> Resultados secundarios
No hubo diferencias significativas entre los grupos en la duración de la estadía hospitalaria, la duración de la estadía en la UCI ni la duración de la oxigenoterapia. En los 167 lactantes del grupo de terapia estándar que tuvieron falla en el tratamiento y recibieron una intensificación de la atención, los médicos optaron por ofrecer terapia de alto flujo como tratamiento de rescate.
Entre estos 167 niños, 102 (61%) tuvieron una respuesta a la terapia de rescate de alto flujo; en 65 lactantes (39%), la terapia de alto flujo de rescate fue ineficaz y los niños fueron transferidos a una UCI.
En general, 35 lactantes (2%) fueron trasladados de un hospital sin una UCI en el sitio a otro hospital. Un total de 12 niños (1%) se sometieron a intubación, incluidos 8 niños en el grupo de flujo alto y 4 en el grupo de tratamiento estándar (P = 0,39).
La tasa de eventos adversos fue baja en cada grupo, con un neumotórax en cada grupo (no requirieron drenaje). No se observaron eventos adversos potencialmente mortales, incluidos los casos de intubación de emergencia o paro cardíaco.
| Discusión |
En este estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado de niños con bronquiolitis e hipoxemia, encontramos que un número significativamente menor de niños en el grupo de alto flujo que en el grupo de tratamiento estándar recibió una intensificación de la atención.
No hubo diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de eventos adversos. La admisión en la UCI, o menor duración de la estadía en el hospital en lactantes que recibieron terapia de oxígeno de alto flujo que en aquellos que recibieron oxigenoterapia estándar por cánula nasal.
Los presentes hallazgos son respaldados por los resultados de un ensayo reciente más pequeño, 21 que mostró un tamaño de efecto similar, con una tasa de tratamiento más baja en el grupo de alto flujo que en el grupo de tratamiento estándar (14% frente a 33%).
No hay diferencias significativas en la duración de la terapia de oxígeno y la duración de la estadía en el hospital. Al igual que en el presente ensayo, se les permitió a los médicos utilizar terapia de oxígeno de alto flujo para los lactantes en el grupo de terapia estándar si tenían falla en el tratamiento. Los niveles de saturación de oxígeno de menos del 90% fueron un criterio de exclusión.
Por el contrario, este ensayo se dirigió específicamente a los niños con hipoxemia y bronquiolitis, y se excluyeron los lactantes con bronquiolitis que pone en riesgo agudamente la vida y conducen a la intubación y al soporte respiratorio inmediato.
El resultado primario en este ensayo pragmático incluyó la intensificación de la atención y el cumplimiento de al menos tres de cuatro criterios clínicos. La escalada de la atención estaba clínicamente justificada a juicio del médico tratante; esto fue necesario como una medida de, dado que este ensayo probó una intervención que previamente se había realizado solo en UCI.
Los médicos intensificaron la atención en el 34% de los niños que no cumplían al menos tres de los cuatro criterios clínicos pre especificados, de acuerdo con la revisión de historias clínicas independiente que se llevaron a cabo.
Este porcentaje relativamente alto indica que los criterios clínicos seleccionados pueden no abarcar de manera exhaustiva el proceso de decisión clínica y sugiere que otros elementos en el juicio clínico no se reflejaron en este ensayo cuando se produjo una escalada de la atención.
Sin embargo, el tamaño relativo del efecto fue similar en los análisis que involucraron a todos los lactantes que recibieron intensificación de la atención y en aquellos que incluían lactantes que recibían escalada de atención en presencia de al menos tres de los cuatro criterios clínicos especificados.
Teniendo en cuenta que el ensayo no estaba cegado y que una proporción similar de lactantes en cada grupo cumplía los criterios clínicos, se concluyó que era poco probable que hubiera un sesgo importante debido a la variación en el juicio entre los médicos asistentes.
Los 167 lactantes en el grupo de terapia estándar que tenían intensificación de una sala pediátrica general de pacientes hospitalizados, incluidos 65 (39%) que tenían falla de tratamiento con terapia de alto flujo, ingresaron en una UCI pediátrica.
El protocolo de prueba no ofreció ninguna opción de "rescate" en la unidad de hospitalización general para lactantes que tuvieron falla de tratamiento con terapia de alto flujo; estos bebés fueron ingresados ??directamente en una UCI pediátrica.
Los ingresos en la UCI fueron más bajos que en el informe anterior; 2 solo el 1% de los pacientes en este ensayo se sometieron a intubación.
El presente estudio tenía ciertas limitaciones. No fue posible enmascarar el método de administración de oxígeno. Para minimizar el sesgo, se utilizó un criterio clínico para la intensificación de la atención. Este diseño pragmático refleja la práctica actual en muchas instituciones.
La terapia de alto flujo se usó como una práctica estándar en Australia y Nueva Zelanda en el momento que se realizó este ensayo. La oxigenoterapia de alto flujo en lactantes en el grupo de oxígeno estándar habría impedido realizar la prueba.
En conclusión, los lactantes aleatorizados y controlados con bronquiolitis mostraron una tasa significativamente menor de intensificación de la atención debido a la oxigenoterapia de alto flujo.
En conclusión, este ensayo aleatorizado y controlado que incluyó recién nacidos con bronquiolitis mostró una tasa significativamente menor de intensificación de la atención debido al fracaso del tratamiento cuando se utilizó oxigenoterapia de alto flujo al principio del ingreso hospitalario que cuando se utilizó la oxigenoterapia estándar.
| Comentario |
La bronquiolitis es una de las causas más frecuentes de internación de lactantes en el mundo.
Es bien sabido, que la hipoxemia, la hipercapnia y la dificultad respiratoria responden a la administración de oxígeno a presión positiva, pero la efectividad fuera de la UCI no está bien estudiada. Hasta el momento, el soporte respiratorio con presión positiva continua, la intubación y la ventilación mecánica siempre han sido potestad del contexto de cuidados intensivos.
La terapia de oxígeno de alto flujo a través de una cánula nasal surgió como un método auxiliar para proporcionar soporte respiratorio. El aire calentado y humidificado mezclado con oxígeno y administrado a través de una cánula nasal aporta cierto grado de presión positiva en la vía aérea. Se ha documentado que la oxigenación mejorada y las tasas reducidas de intubación se asocian con la oxigenoterapia de alto flujo.
Los autores realizaron un ensayo aleatorizado multicéntrico instaurando un tratamiento precoz con terapia de alto flujo en los lactantes con bronquiolitis e hipoxemia.
El resultado primario fue la necesidad de intensificación de la atención debido al fracaso del tratamiento y los resultados secundarios incluyeron la duración de la internación y de la oxigenoterapia, las tasas de derivación a un hospital terciario, la admisión a la UCI, la intubación y los eventos adversos.
No se observaron diferencias significativas en la duración de la internación o la duración de la oxigenoterapia. En cada grupo, se produjo un caso de neumotórax.
Se concluye que entre lactantes con bronquiolitis que fueron tratados fuera de la UCI, aquellos que recibieron terapia de oxígeno de alto flujo tuvieron tasas significativamente más bajas de intensificación de la atención debido a la falla del tratamiento que aquellos en el grupo que recibió la terapia de oxígeno estándar.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo