Introducción
Ya en el siglo XIX se había observado que la vacunación en el embarazo protegía tanto a las madres como a sus hijos contra la viruela, la tos ferina y el tétano. Más recientemente, el ritmo y el foco de la vacunación materna se han acelerado, más significativamente desde la pandemia de gripe del 2009.
La vacunación en el embarazo aumenta la concentración de anticuerpos específicos de vacuna en la madre para aumentar la concentración de anticuerpos en el bebé al nacimiento, proporcionando protección hasta el período de máxima susceptibilidad, hasta que el riesgo haya pasado, o hasta que el lactante haya completado las inmunizaciones infantiles de rutina.
Actualmente hay 3 vacunas que tienen recomendaciones específicas para su uso rutinario en el embarazo en un número creciente de países, y está progresando la incorporación de otras vacunas a través de ensayos clínicos. En este artículo los autores revisan los mecanismos de protección, las recomendaciones actuales y perspectivas futuras, y la seguridad de las vacunas en el embarazo.
| Mecanismos de protección por vacunación en el embarazo |
La inmunoglobulina G (IgG) es el único isotipo de anticuerpo transferido activamente a través de la placenta desde alrededor de las 13 semanas de gestación, y aumenta exponencialmente durante el tercer trimestre de tal manera que la concentración de IgG en el recién nacido es similar a, o excede, la de la madre. La IgG proporciona inmunidad pasiva al lactante en los primeros meses de vida.
El receptor Fc neonatal facilita la transcitosis de la IgG materna. La IgG es transferida desde la sangre materna a través de la capa de sincisiotrofoblasto de la placenta, inicialmente por endocitosis de la IgG.
Dentro del endosoma ácido, la IgG se acopla al receptor Fc neonatal unido a la membrana, y luego es liberada en el lado fetal del sincisiotrofoblasto a medida que el pH retorna al valor fisiológico. El receptor Fc neonatal luego se recicla al lado materno del sincisiotrofoblasto para unir más IgG.
Existe una serie de factores que pueden afectar la eficiencia de la transcitosis de IgG, incluyendo la gestación, la subclase de IgG y la infección materna.1
La concentración de IgG fetal en los últimos días del segundo y los primeros días del tercer trimestre es un 25%-50% menor que la encontrada en lactantes de término, lo que tiene una relevancia significativa para proporcionar protección a los neonatos prematuros. Sigue habiendo debate en la literatura sobre el momento óptimo de vacunación en el embarazo.2
La vacunación en el segundo trimestre proporcionaría más exposición acumulativa a la IgG materna, y resultaría potencialmente en una mayor cantidad de IgG funcional en el niño.
La vacunación posterior, alrededor de las 28-32 semanas de gestación, haría coincidir más estrechamente el pico de respuesta a la vacuna con el momento de máxima transferencia transplacentaria de IgG y por lo tanto, potencialmente proporcionaría una mayor protección para el niño.
El momento ideal para la vacunación es de importancia científica; sin embargo, un enfoque más pragmático podría ser proporcionar una amplia ventana de oportunidad para la vacunación en el embarazo, para permitir que un mayor número de mujeres tenga la oportunidad de vacunarse.
Las 4 subclases de IgG son transferidas a través de la placenta con diferente eficiencia, con mayor concentración de IgG1 en sangre de cordón umbilical, seguida de IgG4, IgG3 e IgG2.
Por lo tanto, la inmunización materna con una vacuna polisacárida, que induce predominantemente IgG2, podría ofrecer menos protección al lactante contra la infección en comparación con una vacuna proteica o proteica conjugada, que estimula predominantemente IgG1 e IgG3.
Infecciones maternas como la malaria y el VIH también pueden afectar la transferencia transplacentaria de anticuerpos y por lo tanto la concentración de anticuerpos específicos en el bebé. Esto subraya la importancia de optimizar la salud materna en beneficio de la misma y del niño.
| Si bien el mecanismo predominante de protección proporcionado por la vacunación materna es la transferencia transplacentaria de IgG, existe una potencial protección adicional conferida por los anticuerpos en la leche materna. |
Se cree que la IgA secretoria (IgAs) protege contra los patógenos respiratorios y gastrointestinales a través de una variedad de mecanismos, incluyendo inmovilización, prevención de la adhesión o neutralización de toxinas o factores de virulencia.3
Varios ensayos clínicos han identificado mayores cantidades de IgAs específica de vacunas en la leche materna de mujeres inmunizadas en el tercer trimestre del embarazo en comparación con las mujeres no vacunadas.
Estos anticuerpos parecen tener una vida media prolongada, con niveles elevados de IgAs en la leche materna medidos por hasta 7 meses post-parto. A medida que se desarrollan estrategias de vacunación materna, será importante monitorear los efectos potenciales de la vacunación en la composición de la leche materna.
Se han planteado preocupaciones sobre el embotamiento potencial de las respuestas inmunes infantiles a las vacunas a virus vivos orales a partir de la alta concentración de IgAs en la leche materna; sin embargo, se requiere más investigación para confirmar estos hallazgos y comprender las implicaciones clínicas.
| Vacunas con recomendaciones específicas para su uso en el embarazo |
> Tétanos
El calendario de vacunas requerido en el embarazo depende de la cantidad de dosis previamente recibida
La inmunización materna con vacuna con toxoide tetánico inactivado ha jugado un papel importante en la reducción de la carga mundial de tétanos neonatal y ha sido parte del Programa de Inmunización Expandida desde su inicio en 1974.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que ha habido un reducción de más del 95% en las muertes por tétanos neonatal desde la década de 1980, de un estimado de 787.000 muertes en 1988 a 34.019 muertes en 2015 (el último año para el que hay datos disponibles), un logro en el que las vacunas han jugado un rol significativo.
El calendario de vacunas requerido en el embarazo depende de la cantidad de dosis previamente recibidas; se requiere un total de al menos 5 dosis a lo largo de la vida para una protección máxima. El tremendo éxito de la vacunación para el tétanos materno ha sentado un precedente para el desarrollo de la vacunación en el embarazo.
> Influenza
Se ha sabido desde la pandemia mundial de gripe de 1918 que las mujeres embarazadas se ven desproporcionadamente afectadas por las complicaciones del virus influenza.
La vacunación antigripal ha sido introducida para embarazadas en muchos países, y la Organización Mundial de la Salud recomienda que estas mujeres sean la mayor prioridad para los países que consideran la iniciación o expansión de los programas de vacunación contra la influenza estacional.
La vacunación se ofrece principalmente para proteger a las embarazadas, pero los estudios también han demostrado que la vacunación en el embarazo puede proteger a los bebés de la influenza.5 En países donde existen recomendaciones para la vacunación contra la influenza materna, se recomienda una dosis única en cualquier gestación durante la temporada de influenza. Esto debería repetirse en cada embarazo.
> Pertussis
La vacuna de células enteras contra la tos ferina se exploró en el embarazo por primera vez en la década de 1930, pero no fue hasta el 2012 que la vacuna acelular para pertussis se convirtió en parte de los programas nacionales para todas las mujeres embarazadas.
Esta vacuna se introdujo primero en los Estados Unidos y el Reino Unido en respuesta al aumento de las tasas de tos ferina observado en todos los grupos de edad, pero particularmente en lactantes menores de 3 meses de edad, quienes están en mayor riesgo de morbilidad y mortalidad.
La inmunización en el embarazo con una vacuna que contiene pertussis ha demostrado ser altamente efectiva en la prevención de enfermedades en lactantes pequeños, con una eficacia de hasta el 93%.6
La mayoría de los países que recomiendan su uso administran una dosis única de vacuna en el tercer trimestre; sin embargo, el Reino Unido recientemente ha extendido la recomendación para incluir a cualquier mujer desde las 16 semanas de gestación en adelante.
Como actualmente no hay vacuna pertussis monovalente disponible, la vacuna contra la tos ferina se administra en combinación con el tétanos y la difteria, y en algunos países también con polio. La vacuna contra la tos ferina debería repetirse en cada embarazo
| Perspectivas futuras para la vacunación en el embarazo |
> Streptococcus del grupo B
Se llevaron a cabo ensayos en humanos con vacunas contra el streptococcus grupo B (SGB) en la década de 1980, basadas en polisacáridos capsulares (PSC).
La vacuna inicial fue desarrollada como una vacuna simple basada en PSC, pero con inmunogenicidad variable en adultos sanos; las formulaciones posteriores se desarrollaron como vacunas conjugadas con proteínas-PSC.
Las vacunas monovalentes conjugadas con toxoide tetánico incorporando cada uno de los 5 principales PSC del SGB (Ia, Ib, II, III, V) han sido evaluadas en mujeres no embarazadas en ensayos de fase 1 y 2. Vacunas trivalentes conjugadas con CRM197 (mutante no tóxico de la toxina diftérica) han ingresado en ensayos clínicos y más de 500 mujeres embarazadas han recibido la vacuna experimental.7
La vacuna parece ser bien tolerada y altamente inmunogénica. Recientemente se completó un ensayo clínico de fase 1 con una vacuna proteica (NCT02459262), fabricada a partir de los dominios N-terminales de las proteínas de superficie Rib y Alfa C de SGB.
> Virus sincicial respiratorio
Los ensayos clínicos tempranos de una vacuna infantil para virus sincicial respiratorio (VSR) activada con formalina dieron como resultado un aumento de la enfermedad por VSR en lactantes, deteniendo el desarrollo posterior de esta vacuna.
Un número de nuevas formulaciones candidatas a vacunas para el VSR están en desarrollo. Estas incluyen vacunas de vectores de adenovirus basadas en genes, vacunas particuladas y vacunas vivas atenuadas.7 Se ha demostrado buena seguridad e inmunogenicidad con una vacuna que contiene una proteína de fusión de VSR purificada en mujeres embarazadas que la recibieron en el tercer trimestre.8
En este estudio, el más grande de su clase, tanto las madres como sus hijos mostraron un aumento de 4 veces en la concentración sérica de IgG para VSR con aumentos similares de la IgAs y la IgG en leche materna. En la actualidad se está llevando a cabo en mujeres embarazadas un gran ensayo internacional de eficacia de fase 3 para una vacuna que contiene nanoproteína F de VSR (NCT02624947).
> Citomegalovirus
El desarrollo de una vacuna para prevenir la infección congénita por citomegalovirus (CMV) es complejo y la comprensión de los factores inmunológicos que previenen la transmisión congénita de CMV es incompleta. Sin embargo, como para el SGB y el VSR, existe una prueba de concepto de que los anticuerpos maternos pueden ser protectores contra la transmisión fetal y las secuelas graves de la enfermedad.
Las vacunas candidatas iniciales fueron vacunas vivas atenuadas. Aunque son seguras e inmunogénicas en adultos seronegativos, fracasaron en estimular inmunidad específica para el CMV en adultos seropositivos y no han evitado que las mujeres negativas adquieran el CMV al exponerse a niños pequeños con eliminación activa del virus.9
Estas vacunas vivas atenuadas han sido aún más desarrolladas para incluir la recombinación con cepas de CMV menos atenuadas y la co-administración con interleuquina 12. Otras vacunas incluyen subunidades que incorporan la glicoproteína B de la superficie del CMV (gB) que media la entrada celular del CMV o la subunidad vaccinal utilizando vectores virales.
Una proteína recombinante gB adyuvada con el adyuvante MF59 basado en escualeno ha demostrado ser segura e inmunogénica en estudios de fase 1 y fase 2 en adultos seronegativos y seropositivos sanos, receptores de trasplante y adolescentes. No se han realizado ensayos de ninguna vacuna contra el CMV en mujeres embarazadas hasta la fecha.
| Seguridad de las vacunas en el embarazo |
La consideración más importante para mujeres embarazadas, profesionales de atención médica, fabricantes y reguladores es la seguridad. Su evaluación se complica por la frecuencia de los eventos adversos asociados con el embarazo en sí mismo y, cuando estos ocurren dentro del contexto de un ensayo clínico, es vital evaluar completamente los puntos finales de seguridad para emitir un juicio sobre la causalidad de tales eventos.
El conocimiento de las tasas basales de los principales eventos adversos en el embarazo y en los lactantes es importante para evaluar si dichos eventos están ocurriendo a una frecuencia más alta que en una población no vacunada de mujeres y sus hijos.
Hay un creciente cuerpo de evidencia para apoyar la seguridad de la vacuna contra el tétanos, la influenza y la tos ferina en el embarazo para la mujer embarazada, el feto y el lactante. La comparación de estudios o la agrupación de datos se ve obstaculizada por la falla en la recopilación o el reporte de datos esenciales y por el uso inconsistente de las definiciones de casos.
Recientemente, el Proyecto de Alineación Global de la Evaluación de Seguridad de la Inmunización en el Embarazo (http://gaia-consortium.net) ha desarrollado pautas para la recopilación de datos de seguridad esenciales en ensayos clínicos de vacunas en el embarazo y definió eventos adversos obstétricos y neonatales claves para facilitar la armonización de datos.10
La comparación de estudios y la agrupación de datos es esencial para detectar eventos raros, ya que requieren tamaños de muestras muy grandes, y también lo es la evaluación completa de la seguridad para mantener la confianza en una vacuna particular y en los programas de inmunización.
| Conclusiones |
El campo de la vacunación materna está avanzando rápidamente. Hay una creciente evidencia que apoya la seguridad, inmunogenicidad y efectividad de la vacunación en el embarazo.
Todavía existen una serie de desafíos y brechas de conocimiento claves, incluyendo la aceptación de un número creciente de vacunas con indicación para su uso en el embarazo, el momento óptimo de la vacunación, el efecto del tipo de antígeno en la transferencia transplacentaria de anticuerpos, los correlatos de protección contra patógenos clave, y el efecto en las posteriores respuestas inmunológicas infantiles a la vacunación.11
A pesar de estos desafíos, la vacunación en el embarazo sigue jugando un papel importante en la protección de mujeres embarazadas, fetos en desarrollo y lactantes contra la infección.
| Comentario |
La vacunación en el embarazo aumenta la concentración de anticuerpos contra el germen específico tanto en la madre como en el neonato, proporcionando protección hasta el período de máxima susceptibilidad, hasta que el riesgo haya pasado, o hasta que el lactante haya completado las inmunizaciones infantiles de rutina.
Actualmente hay 3 vacunas que tienen recomendaciones específicas para su uso rutinario en el embarazo en un número creciente de países, y está progresando la incorporación de otras vacunas a través de ensayos clínicos. Si bien hay muchos desafíos para sortear, la evidencia apoya la seguridad, inmunogenicidad y efectividad de la vacunación en el embarazo.
Los profesionales de la salud deben estar al tanto del calendario de vacunación y sus actualizaciones durante este período, a fin de preservar y proteger la salud de la madre, el feto y el lactante a corto y largo plazo.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol?