La tos ferina, causada por la bacteria Bordetella pertussis, produce gran morbilidad y mortalidad en lactantes y niños y sigue siendo un problema de salud pública a pesar del aumento en la cobertura de vacunación durante la última década. La enfermedad es endémica en todos los países y los ciclos epidémicos ocurren cada 2 a 5 años, incluso después de la implementación de programas de vacunación efectivos y el logro de una alta cobertura de vacunación.¹

Todas las vacunas disponibles contra la tos ferina se producen en combinación con otros antígenos, como difteria y toxoide tetánico. Hay disponibles dos tipos de vacunas contra la tos ferina: las acelulares basadas en uno o más antígenos de tos ferina individuales altamente purificados; y vacunas de células completas basadas en organismos B pertussis muertos.

El documento de posición de la OMS de 2015¹ recomendaba que todos los países deberían tratar de lograr una vacunación temprana y oportuna iniciada a las 6 semanas de vida y no más tarde de las 8 semanas, y mantener alta cobertura (=90%) con al menos tres dosis de vacuna pertussis de calidad garantizada.

En 2003, Crowcroft y sus colegas² desarrollaron un modelo para estimar la carga regional y mundial de la enfermedad  por pertussis en niños menores de 15 años con datos hasta 1999. Sus estimaciones han ayudado a la OMS y a las autoridades nacionales a tomar decisiones sobre el control de la tos ferina, particularmente en países con una pobre vigilancia de la enfermedad.

El modelo estimó 48,5 millones de casos de tos ferina en todo el mundo (9,4 millones en lactantes <1 año, 21,2 millones en niños de 1 a 4 años, 17,9 millones en niños de 5-14 años) y 390 000 muertes por pertussis (todas en niños <5 años) en 1999, de las cuales la región de África contribuyó con la mayor carga (12,8 millones de casos y 200 000 muertes).

Desde la publicación del modelo Crowcroft, están disponibles nuevas pruebas del efecto protector de la vacunación incompleta contra la tos ferina: 50% de protección contra la tos ferina grave con una dosis única y al menos 80% de protección con dos dosis.³

Sin embargo, modelar la carga de la enfermedad en niños entre 5 y 14 años se considera más desafiante; aunque hay evidencia de disminución de la inmunidad, hay una escasez de datos sobre la duración de la protección de la vacuna, particularmente en el contexto de muchos programas diferentes para proporcionar dosis de refuerzo. El objetivo de los autores fue estimar los casos de tos ferina y las muertes en niños menores de 5 años y estimar la carga regional y mundial de pertussis utilizando datos para 2014.

> Estructura del modelo

Se desarrolló un modelo revisado basado en la estructura del modelo Crowcroft², que a su vez utilizó el enfoque de estimación desarrollado por Galazka.⁴ Este es un programa de software de hoja de cálculo construido en Microsoft Excel. Los casos de tos ferina se definieron de acuerdo con la definición de caso clínico de la OMS: ⁵ enfermedad con tos que dura al menos 2 semanas con paroxismos de tos, estridor inspiratorio o vómitos post tusígenos.

La tos ferina grave se consideró como muerte por tos ferina. Se calculó el número estimado de casos y muertes para cada uno de los 194 estados miembros de la OMS, cuya población total en 2014 representaba el 99. 5% de la población mundial. Las estimaciones se estratificaron en dos grupos de edad: lactantes menores de 1 año y niños de 1 a 4 años.

Los autores limitaron el modelo a niños menores de 5 años, en lugar de menores de 15 años como en el modelo anterior por las siguientes razones: escasez de datos de cobertura e información sobre la edad de administración de las dosis de refuerzo que permitirían un ajuste significativo para el uso diferencial de dosis de refuerzo con el tiempo; reconocimiento de que la protección proporcionada por las vacunas acelulares disminuye más rápido que la inducida por las vacunas de células enteras; ⁶ y la mayoría de los casos de tos ferina se producen antes de los 5 años.

Ampliando el modelo estático de Crowcroft y colegas,² se consideraron los efectos protectores de una, dos o tres dosis de vacunación contra la tos ferina, tasas de cobertura de vacunación, ⁷ poblaciones de los países, ⁸ proporción por edad de niños susceptibles infectados y las razones de letalidad en los grupos de edad.

El número total estimado de casos de tos ferina o muertes fue la suma de casos estimados o muertes en niños no vacunados, y niños vacunados con una, dos o tres dosis. Los ciclos epidémicos no fueron considerados en este modelo estático. Las estimaciones de carga de pertussis se calcularon por región y a nivel mundial para 2014.

> Fuentes de datos

Se utilizaron estimaciones de población de la revisión de World Population Prospects 2015 de la ONU.⁸ Para 11 pequeños estados miembros, para los que no se disponía de poblaciones por grupos de edad, se tomaron estimaciones de los patrones de edad y sexo de un país o región vecinos. Se obtuvieron estimaciones de cobertura de vacunación de la primera y la tercera dosis de toxoide diftérico y tetánico y vacuna pertussis de los datos nacionales de cobertura de inmunización de la OMS y UNICEF.⁷

Estas estimaciones se basaron en datos comunicados a la OMS y UNICEF por los estados miembros, otros datos publicados e información disponible en la literatura gris. La incertidumbre de estas estimaciones de la cobertura de vacunación puede caracterizarse por el uso del grado de confianza.⁹ Las tasas de cobertura de la segunda dosis de la vacuna contra la tos ferina se estimaron por la diferencia entre la media no ponderada de las tasas de cobertura de la primera y tercera dosis.

La proporción de niños que recibieron dos dosis de vacuna solo se calculó a partir de la diferencia de cobertura de dos dosis y tres dosis de vacunación, mientras que la proporción de niños que recibieron solo una dosis fue la cobertura de vacunación de dos dosis menos una dosis.

Se supuso que la información de cobertura faltante era cero. Teóricamente, la cobertura de vacunación de una dosis debe ser mayor que la cobertura de tres dosis. Si la cobertura de vacunación de una dosis fue menor que la de tres dosis en un país, se asumió que ningún niño recibió solo una o solo dos dosis.

La eficacia de la vacuna es el porcentaje de reducción de la enfermedad en niños vacunados en comparación con la aparición esperada de la enfermedad si no se hubieran vacunado.

Se utilizaron las mismas estimaciones de efectividad de la vacuna contra la tos ferina a tres dosis para prevenir casos (80%) y muertes (95%) como se utilizó en el modelo anterior². La eficacia de la vacuna contra la muerte se calculó en 50% para una dosis y 80% para dos dosis.³ Se tomó la misma proporción de estimaciones de efectividad de la vacuna para prevenir casos y muertes para todas las dosis.

Por lo tanto, las estimaciones de la eficacia de la vacuna contra los casos de tos ferina fueron del 40% para una dosis y del 70% para dos dosis. Sin embargo, las diferencias potenciales en la efectividad de las vacunas de células enteras y acelulares no se incluyeron en el modelo porque las comparaciones de efectividad han sido inconsistentes.

Los hallazgos de un estudio mostraron que una vacuna acelular de dos componentes y una vacuna de célula completa fueron menos eficaces que una vacuna acelular de cinco componentes, ¹⁰ mientras que los investigadores de otro estudio concluyeron que una vacuna de célula completa y las vacunas acelulares de tres y cinco componentes tuvieron eficacias similares contra la tos ferina confirmada por cultivo.

Debido a que no hay nuevas pruebas que demuestren la probabilidad de infección en niños susceptibles, se usaron las estimaciones utilizadas por el modelo anterior.² Estas estimaciones derivaron de la literatura ^12-14 con consenso de expertos.

Para los países con una cobertura de vacunación de tres dosis contra tos ferina del 70% o más baja en menores de 5 años, se estimó que el  30% serían susceptibles de infección con pertussis al año y 80% a los 5 años.

Para los países con 70% de cobertura de vacunación o mayor, la proporción de niños susceptibles de infección se estimó en 10% al año y 60% a los 5 años. Se asumió que no había diferencia en las probabilidades de casos de tos ferina y muertes en niños y niñas.

El número mundial estimado de casos de tos ferina en niños menores de 5 años para 2014 fue de 24.1 millones

Los países se clasificaron en grupos de baja o alta mortalidad. El presente modelo utilizó un método de clasificación diferente al utilizado en el modelo anterior de Crowcroft, que se basó en los estratos de mortalidad de la OMS.² Los estratos de mortalidad de la OMS ya no se actualizan ni utilizan por la OMS para los estudios de carga de la enfermedad porque se basaron en la administración de las características epidemiológicas del país.

La clasificación del grupo de mortalidad en este modelo se basó en la mortalidad en niños menores de 5 años en los países reales. Las tasas de mortalidad de niños menores de 5 años se obtuvieron del Grupo Interinstitucional de las Naciones Unidas para la estimación de la mortalidad Infantil ¹⁵ y los países con mortalidad de menores de 5 años inferior a la media de todos los países (es decir, 0.033) fueron asignados a la baja mortalidad grupo y el resto al grupo de alta mortalidad.

Para los países del grupo de baja mortalidad, las estimaciones de las tasas de letalidad fueron 0.2% para los lactantes  menores de 1 año y 0.04% para los niños de 1 a 4 años. En países de alta mortalidad, las estimaciones de las tasas de letalidad fueron del 3,7% para los lactantes menores de 1 año y del 1% para los niños de 1 a 4 años.

Dado que no hay nuevos datos disponibles para las razones de letalidad, las estimaciones en este modelo fueron las mismas que las utilizadas por Crowcroft y sus colegas, ² que se derivaron de materiales publicados y no publicados, y fueron acordadas por un grupo de expertos. Las estimaciones para el grupo de alta mortalidad fueron discutidas y acordadas adicionalmente en una reunión de vigilancia global¹⁶ y durante consultas posteriores¹⁷.

Para confirmar que los resultados de los modelos fueron consistentes con los datos informados, los autores compararon su número estimado de muertes con eventos vitales nacionales informados para los países seleccionados. Las muertes informadas por tos ferina se obtuvieron de la base de datos de mortalidad de la OMS, que es una compilación de los datos de mortalidad informados por los estados miembros.

El número promedio de muertes informadas se calculó durante al menos 3 años de datos durante 2010-14 para dar cuenta de los ciclos epidémicos de la enfermedad pertussis. Se realizaron pruebas t pareadas para explorar si había diferencias significativas en cada grupo de edad, mediante el uso del software estadístico R (versión 3.2.1).

Debido a los supuestos del modelo y las limitaciones de la estructura de los datos y los modelos, se realizó análisis de sensibilidad para explorar el efecto de la incertidumbre de las estimaciones de los insumos sobre los principales factores detrás de los resultados del modelo.

En estos análisis, utilizaron un rango de valores para el límite de mortalidad de menores de 5 años para la agrupación de mortalidad por país y los parámetros de entrada que incluyen la efectividad de la vacuna, la probabilidad de la infección y la tasa de letalidad.

En el análisis de sensibilidad de los casos, variaron la eficacia de la vacuna entre baja (35% para una dosis de vacunación contra la tos ferina, 61% para dos dosis y 70% para tres dosis) y alta (48% para una dosis, 83% para dos dosis, y 95% para tres dosis). Para la probabilidad de infección, no se hizo distinción entre los países de baja o alta cobertura de vacunación.

El análisis de sensibilidad se realizó para diferentes combinaciones de bajas y altas proporciones de niños susceptibles infectados al año y a los 5 años. Los valores para proporciones bajas y altas de lactantes susceptibles infectados al año fueron 10% y 30%, respectivamente. Las proporciones respectivas a los 5 años fueron 35% (10 + 25) y 55% (30 + 25) para valores bajos y 60% (10 + 50) y 80% (30 + 50) para valores altos.

El análisis de sensibilidad de las muertes se realizó en dos grupos: uno con un límite inferior de mortalidad de menores de 5 años (30% menor que el límite en el modelo; es decir, 0.023) para el grupo de mortalidad del país y uno con un límite superior (30% más alto que el límite en el modelo, es decir, 0.043).

Las razones de letalidad baja fueron 0.1% en lactantes menores de 1 año y 0.0% en niños de 1 a 4 años para países con grupos de baja mortalidad y 1.8% en lactantes y 0.5% en niños de 1 a 4 años para los países del grupo de alta mortalidad; las razones de letalidad alta fueron 0.3% en lactantes y 0.1% en niños de 1 a 4 años para países con grupos de baja mortalidad y 5.5% en lactantes y 1.5% en niños de 1 a 4 años en los países del grupo de alta mortalidad.

La baja efectividad de la vacuna para prevenir muertes fue del 42% para la vacunación con una dosis de tos ferina, del 67% para dos dosis y del 80% para tres dosis; y la alta efectividad fue del 52% para una dosis, del 83% para dos dosis y del 98% para tres dosis. El rango de porcentajes de infección en cada grupo de edad fue el mismo que en el análisis de sensibilidad de los casos.

No hubo una fuente de financiamiento para este estudio. El autor correspondiente tuvo acceso completo a todos los datos en el estudio y tuvo la responsabilidad final de la decisión de enviarlo para su publicación.

El número mundial estimado de casos de tos ferina en niños menores de 5 años para 2014 fue de 24.1 millones, con 7.8 millones (32%) de casos en la región africana de la OMS y 6.3 millones (26%) en la región del sudeste asiático. Estas altas proporciones reflejan en gran medida las grandes poblaciones de estas regiones y las proporciones de países de alta mortalidad.

Las regiones africanas (7.8 millones [5%] de 156.9 millones de casos) y el Mediterráneo oriental (3.1 millón [4%] de 78 • 6 millones de casos) tuvieron la mayor incidencia de tos ferina en niños menores de 5 años. 5.1 millón (21%) de los 24 estimados 1 millón de casos en lactantes menores de 1 año y 19.0 millones (79%) en niños de 1 a 4 años.

El modelo revisado estimó 160 700 muertes por tos ferina en niños menores de 5 años en 2014. La mayoría (92.500 [58%]) de estas muertes se produjeron en la región de África, donde 43 de 47 países se clasificaron en el grupo de alta mortalidad. Se estimó que más de la mitad de las muertes por tos ferina (85 900 [53%]) ocurrieron en niños menores de 1 año. Se comparó el número de muertes por país estimado por el modelo con el número promedio de muertes por pertussis reportadas en cada grupo de edad. ⁷⁶

Los países tuvieron datos disponibles en la base de datos de la OMS durante 2010-2014. El número de muertes estimadas en cada país no difirió significativamente del número promedio de muertes informadas por grupo de edad: menor de 1 año (p = 0.28) y 1-4 años (p = 0.21).

En el análisis de sensibilidad, el número global de casos de tos ferina varió de 18 a 40 millones cuando se asumió que la efectividad de la vacuna era baja y de 7 a 16 millones cuando se supuso que la eficacia de la vacuna era alta.

Como era de esperar, el número de muertes por tos ferina fue más bajo en un escenario de mortalidad por debajo de 5 para la agrupación de mortalidad por país, alta efectividad de vacuna, baja tasa de letalidad y baja probabilidad de infección en niños por 1 año y 5 años (38 000 muertes), y más alto en el escenario de baja mortalidad de menores por 5 años para grupos de mortalidad de países, baja efectividad de vacuna, alta tasa de letalidad y alta probabilidad de infección en niños en 1 año y 5 años (670 000 muertes.

La tasa de letalidad fue el parámetro más importante en este modelo para estimar el número de muertes por tos ferina, seguido por la efectividad de la vacuna y la agrupación de mortalidad del país. El análisis de sensibilidad también mostró que el porcentaje de lactantes infectados tuvo un efecto mayor sobre el número estimado de muertes por tos ferina que el porcentaje de niños pequeños infectados.

Crowcroft y sus colegas² estimaron que hubo 30.6 millones de casos de tos ferina y 390 000 muertes por tos ferina en niños menores de 5 años en 1999. El número estimado de casos y muertes en 1999 fue de alrededor de 1.3 y 2.4 veces mayor, respectivamente, que los estimados por el presente  modelo para los datos de 2014. La razón principal de esta diferencia fue la mejora en la cobertura de vacunación.

Con la incorporación del efecto protector de la vacunación incompleta en el modelo, la sobreestimación de la carga se reduce para proporcionar estimaciones más precisas de los casos de tos ferina y las muertes. ² Se estima que 5 millones de casos y 36 500 muertes se evitaron con la vacunación incompleta en este modelo.

Además, con una mejor clasificación de los países en las categorías de baja y alta mortalidad, es probable que nuestro modelo proporcione mejores estimaciones de las muertes por tos ferina. Liu y colegas¹⁸ estiman  que las 60 000 muertes por tos ferina (95% de intervalo de incertidumbre 43 000-94 000) en niños de 1 a 59 meses en 2013 utilizó datos de registro vitales notificados a la OMS.

El Estudio de Carga Mundial de la Enfermedad también calculó 56 400 muertes (20 700-127 000) por pertussis en 2013, y 54 500 muertes (18 800-117 000) en 2015 en niños menores de 5 años. ^19,20 La estimación del presente trabajo de 160 700 muertes (rango 38 000 - 670 000 con análisis de sensibilidad) es algo mayor.

El rango de incertidumbre informado por Liu y sus colegas se basó en los percentilos 2º, 5º y 97º de la distribución simulada del número de muertes, y los intervalos de incertidumbre del Estudio de Carga Global de la Enfermedad se generaron mediante muestreo repetido de la media y matriz de covarianza de las muertes estimadas y los términos de error.

 El análisis de sensibilidad de los autores da como resultado un rango mucho más amplio como resultado de simular los mejores y peores escenarios de todos los parámetros de entrada. Aunque en este modelo se puede volver a ejecutar anualmente con nuevos aportes para proporcionar estimaciones actualizadas de la carga de la enfermedad pertussis, se deben realizar mayores esfuerzos para obtener estimaciones más confiables de sus parámetros de entrada.

La mejora de los datos de cobertura de vacunación, junto con la información actualizada sobre la susceptibilidad a la enfermedad y la tasa de letalidad, podría mejorar aún más el modelo para controlar mejor la carga de la enfermedad. Sin embargo, a largo plazo, será esencial un modelo más elaborado para obtener estimaciones más precisas de la carga de la enfermedad, particularmente en niños de 5 años o más.

Dentro de los 194 países, India y Nigeria tenían la mayor carga de la enfermedad pertussis. India tuvo el mayor número estimado de casos de tos ferina (19% del total) y muertes (24% del total). Nigeria fue el segundo país por el número estimado de casos (10% del total) y muertes (23% del total). Aunque la cobertura de vacunación contra la tos ferina en la India no fue baja (alrededor del 82%), este país tenía una gran población y una alta mortalidad.

Nigeria también tuvo una alta mortalidad, pero en contraste con India, la población fue menor y se combinó con una menor tasa de cobertura de vacunación (alrededor del 55%). China ocupó el tercer lugar en el número de casos (9% del total) pero tuvo pocas muertes (0 • 2% del total), lo que refleja su gran población, alta cobertura de vacunación (alrededor del 99%) y baja mortalidad.

Este enfoque simple proporciona una manera fácil de estimar la carga de la enfermedad pertussis pero también tiene limitaciones.

• Primero, este modelo estático no incluye el efecto menguante de la inmunidad inducida por la vacuna. Sin embargo, si se administran las series primarias completas (tres dosis) de la vacuna contra la tos ferina, la disminución debería ser mínima al menos en niños menores de 5 años. El presente modelo revisado solo estimó la carga de la enfermedad pertussis en este grupo de edad más joven.
   
• En segundo lugar, la vacunación retrasada podría conducir a un efecto reducido de algunos programas de vacunas sobre la carga de la enfermedad, pero no se disponía de datos sobre la puntualidad de la vacunación contra la tos ferina en cada país.
   
• En tercer lugar, el modelo no hizo distinción en las estimaciones del porcentaje de infección en niños y niñas. En cuarto lugar, el modelo no incluyó la efectividad diferencial potencial de las vacunas de células enteras y acelulares porque no hay datos consistentes.

La tos ferina es una causa importante de morbilidad y mortalidad en niños pequeños, especialmente en la región africana. Se encontró un pequeño número de parámetros para impulsar el modelo, enfatizando la importancia de una mejor vigilancia en los países. A pesar de las limitaciones, estas estimaciones revisadas de casos y muertes de pertussis podrían contribuir a informar la toma de decisiones a nivel nacional y ayudar a desarrollar estrategias para mejorar la vigilancia de la tos ferina y el control de la enfermedad.

La tos ferina, es una enfermedad endémica que produce gran morbimortalidad en lactantes y niños y continúa siendo un problema  de gran magnitud a nivel de la salud pública.

Los autores desarrollaron un modelo revisado con datos de 2014 para estimar los casos de tos ferina y las muertes.

Se tomaron datos de la población de las Naciones Unidas y datos de la OMS y  UNICEF sobre la cobertura nacional de inmunización contra la tos ferina. Se hicieron estimaciones para la eficacia de la vacuna contra tosferina y muertes por una, dos y tres dosis de vacunación, probabilidad de infección en países de baja y alta cobertura y tasas muerte en países de baja y alta mortalidad en dos grupos de edad: menores de 1 año y niños de 1 a 4 años.

Los autores concluyen que en comparación con las estimaciones de 1999 publicadas en 2003, el número de casos y muertes por tos ferina ha disminuido sustancialmente. La sensibilidad del modelo enfatizó la importancia de una mejor vigilancia para mejorar la toma de decisiones a y el control de la enfermedad.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo