Vacunar a las mujeres embarazadas para proteger a la madre, al feto y al lactante de la infección ha sido una práctica cada vez más frecuente en la última década [1]. Los anticuerpos maternos se transfieren de la madre al lactante durante el embarazo por vía transplacentaria [2] o después del parto a través de la lactancia materna [3] y proporcionan protección contra infecciones en la vida temprana.

El transporte transplacentario está regulado por el receptor Fc neonatal, con un aumento gradual en la cantidad de anticuerpos maternos transportados de madre a hijo a medida que el embarazo avanza [4]. El sistema de transporte placentario es altamente selectivo para anticuerpos IgG y esencialmente excluye el transporte de otras clases importantes de inmunoglobulinas, incluidas IgE, IgM e IgA.

Dentro de los anticuerpos IgG, se observa el transporte preferencial de IgG de isotipo 1, lo que conduce a un transporte más eficiente de anticuerpos provocados por vacunas que contienen antígenos proteicos en comparación con las vacunas que contienen antígenos de polisacárido (provocando anticuerpos del isotipo IgG2) [5]. Algunas infecciones maternas crónicas como la malaria y el VIH pueden causar alteración del transporte transplacentario [6, 7].

Los anticuerpos IgA secretorios se secretan en el calostro y la leche materna y son ingeridos por el neonato durante la lactancia materna, lo que proporciona inmunidad de la mucosa al recién nacido.

Después de la vacunación materna, se observa una mayor cantidad de anticuerpos de enfermedades maternas específicas en la leche materna hasta varias semanas después del parto [3, 8, 9]. Estos anticuerpos maternos proporcionan inmunidad a la mucosa a través de la neutralización y la prevención de la adherencia de toxinas y factores de virulencia en el tracto respiratorio y gastrointestinal [10]. Sin embargo, se desconoce si estos anticuerpos pueden transportarse a través de la mucosa de las vías respiratorias superiores y de la barrera epitelial intestinal hacia la circulación.

La cantidad de anticuerpos maternos transferidos al neonato a través de la placenta y la leche materna depende del momento de la vacunación durante el embarazo [11], de la función placentaria y de la concentración de anticuerpos maternos de la embarazada [12]. Esto último depende del estado de vacunación de las mujeres o del tiempo transcurrido desde la última vacunación o enfermedad [13].

Para transferir la cantidad máxima de anticuerpos maternos al feto, la concentración de anticuerpos en la sangre materna debe ser alta durante el embarazo. Por lo tanto, para algunas enfermedades infecciosas, el aumento del nivel de anticuerpos maternos inducido por la vacunación durante el embarazo es actualmente la única opción para ofrecer protección pasiva al neonato inmediatamente después del nacimiento [2, 14].

Los anticuerpos maternos disminuyen exponencialmente durante las primeras semanas o meses de vida y la tasa de descenso es constante independientemente de la cantidad de anticuerpos recibidos al nacer [15]. Por lo tanto, los bebés con un mayor nivel de anticuerpos maternos al nacer tendrán una mayor persistencia de estos anticuerpos hasta el comienzo del esquema de inmunización primaria del propio niño [13, 16].

Se sabe que las altas concentraciones de anticuerpos maternos inducidos por vacuna interfieren con la respuesta inmune humoral del lactante con una inhibición de la generación de anticuerpos después de la propia vacunación y con títulos de anticuerpos más bajos en consecuencia [17].

Sin embargo, este efecto de interferencia es en general un efecto temporal que afecta principalmente las respuestas inmunes humorales después de la vacunación primaria y, en menor medida, después de la inmunización de refuerzo [5].

Si las altas concentraciones de anticuerpos maternos también afectan las respuestas inmunes celulares en los bebés no está completamente claro todavía y necesita más investigación [18]. Además, las consecuencias clínicas, si las hay, de esta situación pueden variar según la vacuna y la enfermedad [19].

Durante brotes recientes de enfermedades infecciosas (influenza, pertussis, Zika ...) y para algunas otras infecciones (citomegalovirus, Streptococcus β-hemolítico ...), las mujeres embarazadas se identifican cada vez más como un objetivo importante para la vacunación.

Para algunas de estas enfermedades, las vacunas ya están en el mercado y se recomiendan durante el embarazo. Para otras, las vacunas están actualmente en desarrollo; además, algunas incluso están siendo específicamente diseñadas para ser administradas durante el embarazo.

Por lo tanto, esta revisión hace foco en tres vacunas recomendadas actualmente durante el embarazo y también en algunas otras vacunas que están en desarrollo y que podrían utilizarse durante el embarazo en el futuro.

> Tétanos

El tétanos materno y neonatal (TMN) es una causa importante de morbilidad y mortalidad materna y neonatal. El TMN es a menudo fatal y se caracteriza por rigidez muscular y espasmos; el índice de casos fatales (ICF) es cercano al 100%.

El tétanos materno, definido como tétanos durante el embarazo o dentro de las 6 semanas posteriores al parto, está relacionado con abortos involuntarios y condiciones de aborto y parto no higiénicas, mientras que el tétanos neonatal es secundario y una consecuencia de las malas prácticas de cuidado del cordón post parto [20, 21].

Se estimó que el tétanos neonatal fue responsable de más de medio millón de muertes a nivel mundial a principios de la década de 1980. En 1988 la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que 787.000 recién nacidos murieron debido a tétanos, lo que corresponde a una incidencia global de aproximadamente 6,7 muertes por 1000 nacidos vivos. En países de ingresos bajos y medios, la incidencia general fue aún mayor con 50 a 110 muertes por 1000 nacidos vivos debido a tétanos neonatal [20, 22].

Por lo tanto, la Asamblea Mundial de la Salud lanzó el Programa de Eliminación del Tétanos Materno y Neonatal (PETMN) en 1989. El objetivo de este programa fue eliminar el TMN a través de la promoción de la higiene del parto, vigilancia e inmunización materna con toxoide tetánico.

La OMS recomienda que las mujeres embarazadas no vacunadas o sin documentación de vacunación antitetánica previa deben recibir dos dosis de toxoide tetánico (TT) al menos con 4 semanas de diferencia.

La primera dosis debe administrarse tan pronto como sea posible durante el embarazo y se debe administrar la última dosis al menos 2 semanas antes del parto. Un total de 5 dosis se consideran suficientes para la inmunidad de por vida, por lo que deben administrarse dosis adicionales durante embarazos posteriores o a intervalos de al menos 1 año [23].

Tras el lanzamiento de este programa y con un aumento de la cobertura con un mínimo de dos dosis de TT en mujeres embarazadas, la incidencia de TMN disminuyó sustancialmente. Según la OMS, 34.019 recién nacidos murieron de tétanos en 2015, lo que se corresponde con una reducción del 96% en la carga de mortalidad relacionada con el tétanos en comparación con principios de los años ochenta. En 2014, 34 de los 59 países seleccionados por el programa lograron su eliminación. En Marzo de 2018, 41 países lo lograron [20].

Una extensa y larga investigación demostró que el TT tiene un amplio perfil de seguridad en mujeres embarazadas [24]. También se ha demostrado que el TT administrado a mujeres embarazadas es eficiente y eficaz para la protección contra el tétanos materno y neonatal. Una revisión sistemática reciente mostró una disminución en la mortalidad por tétanos neonatal en un 94% de los lactantes de mujeres que habían sido vacunadas en el embarazo con al menos 2 dosis de TT [25].

> Tos ferina

A pesar de la disponibilidad de programas universales exitosos de vacunación contra la tos ferina (85% de cobertura global con DTP3 en 2017) [26], la enfermedad sigue siendo un importante problema de salud pública con una estimación de 89.000 muertes anuales [27].

Durante los últimos años, algunos países con alta cobertura de vacunación experimentaron un aumento de la incidencia de tos ferina, con mayor incidencia, carga de enfermedad y tasa de letalidad en lactantes menores de 1 año de edad.

Estos bebés son demasiado pequeños para estar protegidos por las vacunas actualmente disponibles y además los esquemas de vacunación  contra la tos ferina no comienzan antes de las 6 semanas de edad, lo que resulta en una brecha de susceptibilidad para la infección por pertussis en lactantes [28].

Como resultado del resurgimiento de la tos ferina y para proteger mejor a estos lactantes vulnerables, los organismos asesores nacionales tanto de países industrializados como en desarrollo han recomendado la inmunización con la vacuna contra tétanos, difteria, y pertussis acelular (Pa) (Tdap) para todas las mujeres embarazadas en el segundo o tercer trimestre de embarazo [29, 30].

Muchos estudios han informado sobre la seguridad de la vacunación materna con Tdap concluyendo que la estrategia actual de vacunación materna contra la tos ferina es una estrategia segura para la madre, el feto y el lactante [31, 32].

La protección contra la tos ferina depende tanto de la respuesta inmune humoral como celular.

Vacunar a las embarazadas con una vacuna que contiene Pa induce respuestas inmunes humorales similares en comparación con las mujeres no embarazadas [33, 34].

En general, los anticuerpos específicos contra la tos ferina disminuyen bastante rápido, con una disminución significativa en los títulos 1 año después de la vacunación materna con Tdap [34, 35]. Esta observación apoya la recomendación de vacunaciones de refuerzo repetidas en embarazos sucesivos.

En el caso de la respuesta inmune celular, la vacuna Tdap materna estimula respuestas proliferativas y de IFN-γ significativamente más débiles en embarazadas en comparación con mujeres no embarazadas [34], pero la vacunación sigue siendo inmunogénica e induce una suficiente cantidad de anticuerpos maternos en las mujeres.

Estos anticuerpos pueden ser transportados activamente a través de la placenta hacia el feto para proteger a la descendencia en las primeras semanas de vida. Estudios recientes muestran que la vacuna Tdap administrada en el segundo o tercer trimestre del embarazo previene la tos ferina en al menos 9 de cada 10 bebés menores de 6 meses de edad [36-38].

Con respecto al momento óptimo de vacunación contra la tos ferina en el embarazo, se deben tener en cuenta diferentes consideraciones cuidadosamente incluyendo seguridad, efectividad, y absorción de la vacuna y momento de las consultas de atención prenatal [39].

Sin embargo, datos recientes muestran que la vacunación temprana en el embarazo, incluso en el segundo más que en el tercer trimestre, es la mejor opción ya que ese momento ofrece el tiempo necesario para desarrollar y transportar los anticuerpos maternos hacia el feto.

Un estudio australiano reportó mayores títulos de anticuerpos específicos contra la tos ferina en sangre de cordón de bebés nacidos de mujeres inmunizadas a las 28–32 semanas de gestación en comparación con mujeres inmunizadas entre las 33 y 36 semanas de gestación, sugiriendo que la vacunación antes del tercer trimestre es más efectiva que más tarde en el embarazo [40].

Más recientemente, un estudio suizo halló que la inmunización en el segundo trimestre se asoció con títulos significativamente más altos en sangre de cordón de neonatos a término en comparación con la inmunización en el tercer trimestre [41]. El mismo efecto se observó en el cordón de bebés prematuros, incluso cuando nacieron antes de las 33 semanas de gestación [11], un punto de tiempo donde el transporte transplacentario se considera subóptimo.

La atenuación o la interferencia de la respuesta inmune infantil es actualmente una de las áreas de investigación de la estrategia de vacunación materna contra la tos ferina. En la década de 1990, se describió la atenuación de los anticuerpos maternos contra pertussis adquiridos naturalmente con la respuesta inmune humoral del lactante a la vacuna celular completa (Pc), pero no a la vacuna Pa [42].

Por otro lado, se ha demostrado que la presencia de anticuerpos maternos pasivos inducidos por vacuna puede atenuar la respuesta inmune del lactante a la vacunación infantil con Pa. Sin embargo, este efecto de interferencia es muy variable para las diferentes vacunas que contienen Pa e incluso en diferentes estudios sobre la misma vacuna conteniendo Pa [2, 14, 33, 43-47].

Más recientemente, también se ha demostrado la atenuación de la respuesta inmune infantil a las vacunas que contienen Pc en presencia de anticuerpos maternos inducidos por vacuna [48]. Además de la atenuación de la respuesta inmune humoral del lactante a los mismos antígenos de vacuna que los incluidos en la vacuna Tdap, también se ha demostrado atenuación con los antígenos vaccinales conjugados con la variante de toxoide diftérico (material de reacción cruzada, MRC) o TT, o por ejemplo, atenuación de la respuesta inmune al neumococo, principalmente después de la inmunización primaria [47, 49].

Hasta ahora, no se ha demostrado evidencia clínica de atenuación [50]. La vigilancia continua en lactantes y niños pequeños vacunados sigue siendo esencial para comprender el impacto a largo plazo y la posible importancia de estos hallazgos inmunológicos.

> Influenza

La infección por influenza afecta a todos los grupos de edad y causa enfermedad de leve a severa.

La OMS estima que durante las epidemias estacionales normales, 5–15% de la población está infectada, con 3 a 5 millones de casos graves y hasta 650.000 muertes asociadas a influenza anualmente. Las mujeres embarazadas tienen un mayor riesgo de complicaciones asociadas a influenza y son reconocidas como grupo prioritario para la vacunación contra la gripe estacional y pandémica.

Durante episodios recientes de influenza estacional, las mujeres embarazadas tuvieron un riesgo significativamente mayor de hospitalización [51] en comparación con mujeres no embarazadas. La gravedad de la enfermedad aumentó con cada trimestre y fue mayor para las embarazadas con comorbilidades médicas, como desórdenes metabólicos y enfermedades pulmonares crónicas [52]. Además, la infección por influenza durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de parto prematuro y neonatos pequeños para la edad gestacional [53, 54].

Por otro lado, los lactantes menores de 6 meses tienen un alto riesgo de infección grave y complicaciones, con altas tasas  de hospitalizaciones asociadas a la gripe e incluso mortalidad [55]. Sin embargo, actualmente no existe una vacuna contra la gripe aprobada en ningún país para uso en lactantes menores de 6 meses de edad. Entonces, la protección de los bebés durante los primeros meses de vida solo puede lograrse mediante la vacunación contra la influenza durante el embarazo [56].

Varias instituciones nacionales e internacionales, como la OMS y el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), recomiendan que todas las mujeres embarazadas sean vacunadas con una dosis de una vacuna inactivada contra el virus influenza durante cualquier trimestre del embarazo antes del comienzo de la temporada de gripe [57, 58].

En 2012, la OMS declaró que las mujeres embarazadas deben priorizarse por encima de otros grupos para la vacunación contra la influenza en países que consideran el inicio o la expansión de sus programas de vacunación contra la gripe estacional [59].

Varios estudios sobre la seguridad de la vacunación antigripal materna mostraron que la vacuna inactivada contra influenza es bien tolerada en mujeres embarazadas sin efectos secundarios inesperados en el feto y el lactante [53, 60].

Con respecto a la inmunogenicidad de la estrategia, algunos estudios informan una respuesta inmune ligeramente inferior a la vacunación y diferencias significativas en las tasas de seroconversión en mujeres embarazadas versus no embarazadas, mientras que otros estudios informan inmunogenicidad comparable [61, 62].

Sin embargo, en general, las mujeres embarazadas tienen una buena respuesta inmune a la vacuna contra la gripe con un aumento significativo de los títulos de anticuerpos para todas las cepas de vacunas y una tasa de seroconversión significativamente mayor en vacunadas contra la influenza en comparación con embarazadas vacunadas con placebo [63, 64].

Después de la vacunación contra la influenza durante el embarazo, se observa una transferencia transplacentaria de anticuerpos efectiva con una correlación entre los títulos de anticuerpos en sangre materna y cordón umbilical al momento del parto [65].

Por el momento, no se ha alcanzado un consenso sobre el momento óptimo de vacunación antigripal durante el embarazo. Una revisión sistemática y un meta-análisis publicados recientemente encontraron que vacunar a las mujeres más tarde en el embarazo, al menos 15 días antes del parto, da como resultado una mayor concentración de anticuerpos maternos específicos contra el virus al nacer y, por lo tanto, una transferencia mayor de anticuerpos al feto.

Por otro lado, vacunar temprano en el embarazo proporcionará protección contra la gripe durante una mayor proporción del embarazo, lo cual es beneficioso para las mujeres embarazadas, pero puede aumentar la probabilidad de que la protección no dure hasta el parto y, que en consecuencia, la protección no se transfiera a la descendencia [66]. Además, faltan datos de seguridad sobre vacunación contra influenza durante el primer trimestre de embarazo.

La vacunación materna contra la gripe protege tanto a las embarazadas como a los recién nacidos contra la enfermedad. Hasta ahora, es difícil estimar la efectividad exacta de la estrategia ya que los estudios se realizan en lugares con diferentes antecedentes epidemiológicos, usan vacunas contra la influenza con diferente composición y son inconsistentes en la medición de los criterios de valoración. 

Sin embargo, varios estudios observacionales y ensayos clínicos ya demostraron que la vacunación materna contra la gripe es eficaz para prevenir la influenza confirmada por laboratorio en mujeres embarazadas [67].

La duración de la protección pasiva contra la gripe en los bebés depende del nivel de anticuerpos materno, la cantidad de anticuerpos transferidos de madre a hijo y con qué rapidez los anticuerpos adquiridos pasivamente disminuyen durante los primeros meses de vida. Estudios en Sudáfrica y Bangladesh describen una vida media de los anticuerpos maternos inducidos por la vacuna antigripal en el lactante de 42–50 días, lo que se correspondería con una protección de aproximadamente 2 a 3 meses [64, 65].

Dado el gran potencial de la inmunización materna tanto para las mujeres como para su descendencia, varias vacunas nuevas específicamente diseñadas para su uso en el embarazo se encuentran actualmente en desarrollo. Estas vacunas maternas tienen el potencial de cambiar la epidemiología de varias enfermedades infecciosas en embarazadas y sus bebés y pueden mejorar la salud materna y neonatal global [68].

Hasta ahora, la estrategia de inmunización materna no está siendo utilizada en su máximo potencial en muchos lugares. Es clave acelerar el acceso a la inmunización materna y el desarrollo de nuevas vacunas. Por lo tanto, varios organismos internacionales están reuniendo a partes interesadas de todo el mundo para crear una vía que permita la toma de decisiones y el rápido lanzamiento de las vacunas maternas. Aquí se destacan algunas vacunas que están actualmente en proceso.

Un primer enfoque para una nueva vacuna es el virus sincicial respiratorio (VSR). El VSR causa una carga global de enfermedad respiratoria significativa, especialmente en lactantes pequeños. De los más de 30 millones de casos infantiles de VSR en todo el mundo, la enfermedad causa 1.4 millones de hospitalizaciones en el primer año de vida y 120.000 muertes antes de los 5 años de edad anualmente [69]. Actualmente, la vacunación de mujeres embarazadas es considerada como la estrategia más plausible para proteger a estos bebés contra el VSR.

Varias vacunas se encuentran actualmente en diversas etapas de desarrollo y podrían estar disponibles dentro de unos años [70]. Una de estas vacunas, la vacuna de nanopartículas F de VSR (Novavax®), fue ya probada en 4636 mujeres embarazadas en un ensayo clínico internacional de fase 3.

A pesar de que los resultados primarios del estudio no se cumplieron, la vacuna candidata no mostró problemas de seguridad significativos en mujeres embarazadas y su descendencia, tuvo una buena inmunogenicidad y tasa de respuesta serológica en embarazadas, una transferencia de anticuerpos transplacentaria eficiente con altas concentraciones de anticuerpos contra el VSR en los lactantes al nacer y una eficacia progresivamente mayor contra graves resultados de la infección por VSR en lactantes pequeños [71].

Otro objetivo para la inmunización materna es el Streptococcus grupo B (SGB). El SGB se puede encontrar en la vagina o en el tracto gastrointestinal inferior de aproximadamente 10 a 40% de las mujeres en edad reproductiva y es una de las principales causas de enfermedad bacteriana invasiva en neonatos y lactantes, que a menudo conduce a muerte o secuelas neurológicas.

Las infecciones por SGB durante el embarazo pueden conducir a muerte fetal y parto prematuro, sepsis puerperal y otras morbilidades maternas [72]. Recientemente, la OMS redactó una "Hoja de Ruta sobre Tecnología de Desarrollo de Vacunas contra el Streptococcus del grupo B” con prioridades para el desarrollo, el testeo, el licenciamiento y la disponibilidad global de vacunas contra el SGB [73]. Al momento, varias compañías tienen vacunas candidatas contra SGB en desarrollo. Pero estas vacunas aún están en ensayos clínicos de fase 1 o fase 2 y se necesita investigación adicional para tenerlas en el mercado [74-76].

Finalmente, también se está trabajando en el desarrollo de vacunas contra el citomegalovirus (CMV), para uso potencial tanto antes como durante el embarazo en beneficio de la madre y el  neonato. La infección por CMV es una prioridad importante de salud pública ya que causa una morbilidad sustancial a largo plazo, particularmente hipoacusia neurosensorial en recién nacidos [77].

Hasta ahora, el progreso hacia el desarrollo de una vacuna contra CMV ha sido limitado debido a la comprensión incompleta de los correlatos de inmunidad protectora para el feto. Es crucial la investigación adicional dentro de este campo en el futuro cercano [78].

Vacunas adicionales que pueden ofrecer protección contra otros agentes infecciosos como Zika, Ébola y herpes simple están solo en la fase de desarrollo, pero ciertamente tienen el potencial para tener éxito cuando se desarrollen y se incluyan en el mercado [79].

Vacunar a las mujeres embarazadas para proteger a la madre, el feto y el lactante de la infección es una práctica cada vez más frecuente durante la última década.

Actualmente, las vacunas contra tres enfermedades, tétanos, tos ferina e influenza, son ampliamente recomendadas para ser usadas de forma segura durante el embarazo. Otras vacunas diseñadas específicamente para su uso durante el embarazo (VSR, SGB y CMV) están en diversas etapas de desarrollo.

Se pueden considerar algunas otras vacunas para reducir el riesgo de una mujer y su descendencia en caso de viaje durante el embarazo o posible contacto cercano con una fuente de infección. En ese caso, como regla general, todas las vacunas inactivadas y basadas en toxoides se consideran seguras para usar durante el embarazo. Debido a un riesgo teratogénico teórico, se deben evitar las vacunas a virus vivos atenuados durante el embarazo. Sin embargo, si se produce una vacunación accidental, no se aconseja la terminación del embarazo [80].

La vacunación de las mujeres embarazadas es una importante estrategia de salud pública para proteger a la madre, al feto y al lactante de la infección. Dado que los anticuerpos maternos se transfieren al lactante durante el embarazo por vía transplacentaria o después del parto a través de la lactancia, estos proporcionan protección contra infecciones en la vida temprana colaborando con el bienestar del niño.

Es importante conocer las vacunas aptas para aplicación durante el embarazo, momento oportuno de aplicación y dosis a fin de ayudar al buen desarrollo del embarazo evitando así complicaciones prevenibles, mientras se desarrollan nuevas vacunas que aumenten aún más las posibilidades de protección de la madre y su descendencia.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol