| Introducción |
El nacimiento prematuro, definido como el nacimiento antes de completar las 37 semanas de edad gestacional (EG), 1 se reporta en el 11,1% de todos los nacimientos; o casi 15 millones de nacimientos por año en todo el mundo.2
Casi 1 millón de muertes en 2015 fueron causadas por complicaciones en el parto prematuro, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria (SDR).3
Del 8% al 35% de los sobrevivientes de SDR desarrollan DBP, definida como dependencia de oxígeno a las 36 semanas de edad postmenstrual o los 28 días de edad postnatal.4–9 La DBP es una complicación frecuente en el 50% de las neonatos extremadamente prematuros y es causada por la injuria pulmonar en curso y por la simultánea reparación.10 11
Las infecciones prenatales y postnatales, la ventilación mecánica prolongada, el oxígeno suplementario y la mala nutrición también contribuyen a la fibrosis pulmonar y a la detención del desarrollo pulmonar en bebés con DBP.11 12 La DBP es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en recién nacidos prematuros y se asocia con problemas del neurodesarrollo y problemas respiratorios más tarde en la vida. 13 14
El manejo consiste en soporte respiratorio usando oxígeno suplementario, ventilación, aplicación de surfactante y administración de corticosteroides sistémicos, que fueron ampliamente utilizados en el pasado.15–17
Entre los corticosteroides sistémicos, la dexametasona con dosis que varían de 0,1 a 0,5 mg/kg/día y la duración que va desde 3 hasta 42 días fue considerada como la más potente.18 La betametasona, un estereoisómero de la dexametasona fue administrado en dosis similares y fue tan efectivo como la dexametasona.19 Con efectos genómicos similares pero menos potente que estos dos esteroides sintéticos, la hidrocortisona se usó como una hormona natural para la DBP.18
Los corticosteroides sistémicos poseían fuertes propiedades antiinflamatorias20 y mejoraron el cumplimiento y la resistencia pulmonar, así como el intercambio de gases.21 Esta mejora facilitó la extracción del lactante de la ventilación y redujo el riesgo de DBP, pero causó graves efectos adversos a corto y largo plazo incluyendo hipertensión, hiperglucemia, perforación intestinal, deterioro del crecimiento y de la cortical cerebral.22 23
La supresión inmune y el riesgo asociado de infección, junto con el catabolismo de proteínas estaban implicados en la patogénesis de estos efectos secundarios.24–26
En los últimos años, el uso de esteroides para la prevención de la DBP resurgió como una estrategia terapéutica, pero después del desarrollo de estrategias de aplicación local (pulmonar) para prevenir los efectos adversos de la exposición sistémica.27
Las modalidades son:
(1) inhalación
(2) instilación intratraqueal
La beclometasona es el esteroide inhalatorio más utilizado.
El budesonide y la fluticasona también se han administrado como corticosteroides tópicos.19 El budesonide se evaluó recientemente como instilación intratraqueal con o sin surfactante como vehículo. Sin embargo, la eficacia y seguridad de los corticosteroides administrados en bebés prematuros a través de estas modalidades no están bien establecidas.
Los autores realizaron una revisión sistemática para identificar, valorar críticamente y realizar un metaanálisis de datos de ensayos controlados aleatorios (ECAs) comparando la aplicación pulmonar de corticosteroides (inhalados o instilación intratraqueal) con el tratamiento estándar, placebo o no intervención en recién nacidos prematuros con evidencia clínica y radiológica de SDR.
| Métodos |
Los autores utilizaron un protocolo a priori (CRD42016042985) y realizaron esta revisión sistemática de acuerdo con las guías de Expectativas Metodológicas de las Revisiones de Intervención Cochrane (MECIR en inglés) 28 y reportaron según las guías de Ítems de Reporte Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA en inglés).29
> Criterio de elegibilidad
Los autores incluyeron ECAs que evaluaron a los recién nacidos prematuros (EG <37 semanas independientemente de su peso al nacer) diagnosticados con SDR (utilizando evidencia clínica, radiológica o definida por el autor).
Los corticosteroides debían administrarse localmente al tracto respiratorio a cualquier edad posnatal, dosis, momento o frecuencia en comparación con el tratamiento estándar (oxigenoterapia y/o surfactante), placebo o ninguna otra intervención.
El principal criterio de exclusión a priori fueron los ensayos que evaluaron exclusivamente a los lactantes con anomalías congénitas o trastornos cardiopulmonares letales que son las principales causas de mortalidad infantil30 y pueden distorsionar el aparente efecto del tratamiento. También excluyeron los estudios con ensayos cruzados, agrupados o cuasialeatorios, no aleatorios y los estudios observacionales incluyendo los estudios de cohorte y de casos y controles.
Eligieron ECAs ya que son conocidos como los mejores diseñados para obtener estimaciones imparciales del efecto del tratamiento mediante el control de ambos factores de confusión conocidos y desconocidos que afectan el resultado.31
Los principales resultados de eficacia fueron la incidencia de DBP, la mortalidad por todas las causas notificadas en el seguimiento más prolongado y el resultado compuesto de DBP o muerte.
Dado que los criterios para definir DBP aún carecen de uniformidad, informaron el resultado compuesto tanto para la definición clínica más temprana de DBP como dependencia del oxígeno a los 28 días como para la modificación de la necesidad de oxígeno terapia a las 36 semanas de EG corregida.32
Para prevenir errores de clasificación en un análisis más detallado, los autores se centraron en la segunda definición.
Los resultados secundarios de eficacia fueron pruebas de función pulmonar, duración de la estadía hospitalaria y duración de la ventilación mecánica.
Los resultados de seguridad fueron efectos adversos que incluyen el crecimiento y deterioro del desarrollo neurológico, retinopatía del prematuro, lesión cerebral incluyendo hemorragia intraventricular/periventricular, enterocolitis necrotizante, ductus arterioso permeable (DAP), depresión del eje hormonal, sepsis clínica y otras infecciones.
> Estrategia de búsqueda y selección de estudios
Se realizaron búsquedas en MEDLINE (Ovid), EMBASE (Ovid), Global Health Conferences (Ovid), International Pharmaceutical Abstracts (Ovid) y el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL — Wiley) desde su inicio hasta mayo de 2016.
Se utilizaron estrategias de búsqueda individualizadas para cada base de datos sin ningún tipo de fecha o límites de idioma. Las estrategias de búsqueda en MEDLINE y EMBASE se presentan en el apéndice 1 complementario online.
Para identificar los ensayos en curso, se realizaron búsquedas en ClinicalTrials.gov y en el Registro Internacional de Ensayos Clínicos de la OMS. Se buscaron los resúmenes de conferencias en Web of Science Core Collection— Actas de Congresos.
Se realizaron búsquedas manuales de las listas de referencias de narrativa relevante y revisiones sistemáticas y de los ensayos incluidos para determinar citas relevantes. El manejo de las referencias y la selección de citas se realizó usando EndNote (V.X7).33
Utilizando un proceso de selección de estudios de dos pasos, dos de tres revisores (MD, BC, GJ) seleccionaron en forma independiente título y resumen de cada cita para determinar si el estudio cumplía con los amplios criterios de inclusión.
El texto completo de todas las citas relevantes se recuperó para una revisión formal. Dos revisores (MD, GJ) evaluaron de forma independiente los informes de texto completo. Los conflictos se resolvieron mediante discusión entre los revisores.
> Extracción y manejo de datos
Se utilizó un formulario de extracción de datos pilotado y estandarizado. Los revisores (MD, GJ) extrajeron los datos de forma independiente, utilizando un formulario estándar, resolviendo los conflictos por consenso.
> Evaluación de la calidad
Se evaluó el riesgo de sesgo de los ensayos incluidos utilizando la Herramienta Cochrane de Riesgo de Sesgo.34 35
Como se ilustra en el apéndice 2 complementario online, esta herramienta consta de seis dominios y una categorización del riesgo general de sesgo. Juzgaron a cada dominio por separado como "bajo riesgo", "riesgo incierto" o "alto riesgo". Si uno o más dominios individuales se evaluaron como de "alto riesgo" de sesgo, el ensayo recibió la misma clasificación; del mismo modo, para ‘riesgo incierto'.
> Análisis de datos
Los autores analizaron los datos de los estudios incluidos utilizando RevMan (V.5.3.5).36 Se realizaron metaanálisis utilizando efectos aleatorios. Utilizaron los modelos de Mantel-Hanzel para resultados binarios y de varianza inversa para resultados continuos.
Los autores expresaron datos agrupados continuos como diferencia de medias (DM) y datos dicotómicos como riesgo relativo (RR), con ICs del 95%. Los autores cuantificaron la variabilidad relacionada con la heterogeneidad utilizando el estadístico I2.
> Análisis de subgrupos
Se realizaron análisis de subgrupos basados ??en la vía de administración (inhalación vs instilación intratraqueal con o sin vehículo), sincronización de administración (temprana versus tardía), tipo de corticosteroide, tipo de comparador (surfactante vs placebo vs solución salina normal) y lugar del estudio (América del Norte frente a otros lugares); calidad metodológica (riesgo de sesgo bajo vs incierto) y estado de la publicación (texto completo o actas de conferencias vs no publicado).
| Resultados |
De 873 citas, disponibles para revisión, los autores recuperaron y revisaron informes de texto completo de 92 ensayos potencialmente elegibles. De estos, los autores incluyeron 12 ensayos primarios en esta revisión sistemática. Tres estudios fueron ensayos multicéntricos.37–39
Tres ensayos fueron publicados en italiano, 40 mandarín41 o coreano, 42 mientras que los otros se publicaron en inglés. Los bebés fueron reclutados entre las primeras 4 horas y el día 14 de edad postnatal.
La EG de los bebés inscritos osciló entre las 26 y 34 semanas, y el peso al nacer varió de 801 a 1591g. Los detalles de la intervención del estudio variaron entre los estudios. La duración de la intervención varió de 1 a 35 días con una duración máxima de seguimiento de 3 años. Todos los ensayos administraron corticosteroides para la prevención de la DBP ya sea en las primeras 24 horas de vida37 38 43–46 o luego.39 47–50
El tipo de corticosteroide utilizado para la intervención también varió entre los ensayos de la siguiente manera: budesonide (seis ensayos), 37 41 46 47 51 52 propionato de fluticasona (dos ensayos), 53 54 beclometasona (tres ensayos) 48 54 y dexametasona (un ensayo).55
En ocho ensayos, los corticosteroides fueron administrados por inhalación, 43 47 51 53–55 y en cuatro ensayos, 37 41 46 52 se administraron a los lactantes por vía endotraqueal. Tres ensayos37 41 46 utilizaron un surfactante derivado de animales en el grupo control, dos estudios utilizaron solución salina normal52 55 y siete estudios utilizaron placebo47 48 51 53 54 como comparadores.
El tiempo de la evaluación de la DBP difería entre los estudios. Un ensayo informó DBP a los 28 días de edad, 48 cuatro ensayos informaron este resultado a las 36 semanas de edad postmenstrual/postconcepcional37 38 45 46 y tres ensayos utilizaron ambos marcos de tiempo para el diagnóstico de DBP.39 43 50
La tasa de mortalidad se informó a los 28 días de edad (dos ensayos), 39 48 a las 36 semanas de edad posnatal (seis ensayos) 37–39 45 46 50 y antes del alta (un ensayo).43 Un ensayo se juzgó como de bajo riesgo de sesgo, 51 y los demás fueron juzgados como de riesgo incierto de sesgo.37 41 46 47 52–55
> Resultados primarios de eficacia y análisis de subgrupos
La aplicación pulmonar de corticosteroides se asoció con una reducción significativa en el resultado compuesto de muerte o DBP (RR 0,85; IC 95%: 0,76 a 0,96). Esta reducción se mantuvo significativa y fue mayor cuando la DBP se evaluó a las 36 semanas de EG postmenstrual (RR 0,80, IC 95%: 0,68 a 0,94; I2 46%; 8 ensayos) en comparación con los 28 días de edad (RR 0,96, IC 95%: 0,86 a 1,07; I2 0%; 5 ensayos).
El meta-análisis de ensayos que evaluaron la DBP a las 36 semanas de edad postmenstrual mostró mayor reducción en el resultado compuesto cuando los corticosteroides fueron administrados de manera endotraqueal utilizando surfactante como vehículo (RR 0,64, IC 95%: 0,53 a 0,77; I2 0%; 2 ensayos, 381 lactantes) en comparación con la administración por inhalación (RR 0,86, IC 95%: 0,75 a 0,98; I2 0%; 5 ensayos, 1249 lactantes).
En contraste, la instilación directa de corticosteroides sin surfactante en un ensayo aumentó la incidencia de muerte o DBP en un 1% (RR 1,01, IC 95% 0,80 a 1,28; 86 lactantes).
Los datos agrupados de estos ensayos también mostraron una reducción significativa en la incidencia de DBP o muerte en lactantes expuestos a budesonide (RR 0,79, IC 95%: 0,65 a 0,95; I2 62%; 5 ensayos; 1350 lactantes) en comparación con beclometasona (RR 1,01, IC 95%: 0,64 a 1,60; I2 0%; 2 ensayos, 313 lactantes) y fluticasona (RR 0,48; IC 95%: 0,21 a 1,09; 1 ensayo, 53 lactantes).
La aplicación pulmonar de corticosteroides no tuvo ningún efecto sobre la incidencia de muerte por todas las causas a las 36 semanas de edad postnatal (RR 0,99; IC 95%: 0,75 a 1,30; I2 18%; 6 ensayos; 1636 lactantes).
El seguimiento más largo de la mortalidad a corto plazo fue de 35 días con una mediana de 17,5 días después del nacimiento. Los lactantes en el grupo de tratamiento también tuvieron 27% de reducción de la incidencia de DBP a las 36 semanas de edad postnatal en comparación con el grupo control (RR 0,73, IC 95%: 0,61 a 0.86; I2 12%; 6 ensayos; 1663 lactantes).
Finalmente, las diferencias observadas entre subgrupos en el momento de administración, tipo de corticosteroide, tipo de comparador, vía de administración, estado de publicación, riesgo de sesgo y la geografía del ensayo no fueron estadísticamente significativas.
> Resultados secundarios de eficacia
Los datos agrupados de los ensayos no demostraron evidencia de una reducción significativa en el valor de los niveles de fracción de oxígeno inspirado (FIO2), 41 47 48 55 de la PaO2 de dióxido de carbono (PCO2) en la medición más reciente41 47 52 y la duración de la ventilación mecánica48 en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo control.
La presión media del aire 55 y la PaO2 de oxigeno (PO2) 41 como indicadores de la función pulmonar y la duración de la hospitalización46 fueron informados en ensayos individuales.
> Resultados de seguridad
Entre los cinco estudios que reclutaron a 1320 niños, los autores observaron una reducción significativa del riesgo de DAP en aquellos tratados con corticosteroides pulmonares en comparación con el grupo control (RR 0,82, IC 95%: 0,74 a 0,92; I2 31%).
Además, agrupando los datos de tres estudios37 41 48 que reclutaron 324 bebés demostraron una reducción del riesgo de desarrollar neumonía en los tratados con corticosteroides en comparación con el grupo de control (RR 0,57, IC 95%: 0,35 a 0,92; I2 0%).
Los datos agrupados de los ensayos tampoco mostraron diferencias significativas en los grupos con respecto a los cambios a corto plazo en peso (DM −1,73, IC 95% −14,04 a 10,58; I2 0%), 38 47 50 circunferencia craneal (DM 0,07, IC 95% −0,03 a 0,17; I2 0%) 38 47 50 y altura (DM −0,04, IC 95%: 0,18 a 0,10; I2 41%). 47 50
Usando la misma definición para el deterioro del desarrollo neurológico, dos ensayos informaron este resultado después de un seguimiento de 2–3 años37 46 lo que indica que el riesgo de desarrollar deterioro del desarrollo neurológico en los pacientes tratados con budesonide endotraqueal usando surfactante como vehículo y aquellos en el grupo de control que recibieron surfactante solo no fue significativamente diferente (n=239 lactantes, RR 1,01, IC 95%: 0,68 a 1,52; I2 0%).
No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamientos y grupos de control sobre los siguientes resultados adversos: retinopatía del prematuro, lesión cerebral que incluye hemorragia intraventricular/periventricular, enterocolitis necrotizante y sepsis.
Los efectos adversos incluyendo perforación intestinal, leucomalacia periventricular, hiperglucemia, hipertensión, neumotórax, depresión del eje hormonal, hemorragia gastrointestinal, candidiasis oral y meningitis fueron reportadas por ensayos únicos sin ningún RR significativo.
| Discusión |
Una variedad de revisiones sistémicas ha abordado el uso de corticoides sistémicos, 56 57 o inhalados 58–60 o una comparación de ambas vías de administración22 23 61 62 en la prevención o el tratamiento de la DBP.
Debido a un número limitado de estudios incluidos, no se puede obtener una conclusión firme de estas revisiones. Además, hubo una superposición significativa en las edades en la administración de corticoides inhalados.22 23 60 63
Por ejemplo, Shah y colaboradores realizaron un metaanálisis de siete ensayos que incluyeron 492 neonatos a los que se le administraron esteroides inhalados antes de las 2 semanas de edad, pero las variables de resultado primarias y secundarias solo se informaron en cinco ensayos.63
De manera similar, Onland y colaboradores informaron un metaanálisis de ocho ensayos que comprometieron a 232 niños a los que se administraron corticosteroides inhalados después de los 7 días de edad en comparación con un grupo control.60
Sin embargo, ambos metaanálisis no pudieron encontrar ninguna diferencia significativa en la incidencia de mortalidad y DBP en bebés tratados con corticosteroides inhalados en comparación con aquellos que recibieron placebo.
Otro metaanálisis de tres ensayos conducido por Shah y colaboradores que comparó corticosteroides inhalados y sistémicos tampoco encontró diferencias en la incidencia de mortalidad y DBP.22 Un metaanálisis publicado recientemente por Venkatraman y colaboradores 64 mostró una reducción del 43% en la DBP sin afectar la tasa de mortalidad. Este estudio incluyó dos ensayos que investigaron la administración endotraqueal de budesonide en lactantes muy prematuros.
La revisión sistemática de los autores incluyó más ensayos (12) que representaron a 1935 lactantes y proporcionó la evidencia de que la administración de corticosteroides redujo significativamente la incidencia de DBP y el resultado compuesto de muerte o DBP en recién nacidos prematuros.
La diferencia entre las vías de administración fue significativa, con una mayor reducción cuando los esteroides fueron administrados por vía intratraqueal utilizando surfactante como vehículo37 46 en lugar de la inhalación.38 39 43 47 50
A pesar de que los resultados de los autores son consistentes con los hallazgos de otros metaanálisis57 64 65 que mostraron una disminución significativa en la incidencia de DBP y una disminución o ningún cambio en la mortalidad, el estudio de los autores no se puede comparar con algunos de ellos57 65 como esas revisiones que solo incluyeron ensayos con corticoides sistémicos, que como una vía diferente puede asociarse con una mayor tasa de efectos adversos.
También encontraron que la instilación endotraqueal de corticosteroides solo no afectó significativamente la incidencia del resultado compuesto de muerte o DBP, pero la adición de surfactante mejoró los resultados. El surfactante es un complejo de lipoproteínas tensioactivas (fosfolipoproteína) que reduce la tensión superficial en los pulmones para mejorar el intercambio O2/CO2.15–17
El uso de surfactante como un vehículo está basado en un fenómeno conocido como el Efecto Marangoni, en donde la fuerza de arrastre creada por los gradientes de tensión superficial entre el surfactante y el líquido de la vía aérea facilitan la distribución del fármaco a la periferia de los pulmones. 66
El surfactante también re-expande las áreas atelectáticas y conduce a la deposición efectiva de los corticosteroides incluso en las áreas colapsadas de los pulmones.67
En comparación con otros tipos de corticosteroides, el menor riesgo de muerte o DBP en bebés que fueron expuestos a budesonide puede estar relacionado con el efecto de los corticosteroides sobre la síntesis de fosfatidilcolina corporal y el aumento de la síntesis de surfactante.68
Con propiedades antiproliferativas, los corticosteroides también pueden afectar los fibroblastos del pulmón, células del músculo liso vascular y bronquial pulmonar. Además, se muestra que el budesonide aumenta la producción de la transcripción del gen de las proteínas del surfactante 69 69 y de los agentes tensioactivos de superficie.70–72
La administración pulmonar de corticosteroides también demostró efectos beneficiosos sobre la incidencia de DAP y neumonía sin efecto sobre el crecimiento, el desarrollo neurológico y la mortalidad a corto plazo. Sin embargo, son necesarios ECAs bien diseñados con un seguimiento a largo plazo para registrar estos resultados en una edad posterior.
El análisis de los autores es único, ya que agregó un solo ensayo muy grande que incluye 66% más bebés que todos los estudios anteriores juntos y no tuvo limitación por a) edad del lactante estudiado en los ensayos incluyendo neonatos prematuros desde el nacimiento en adelante, b) gravedad de la afección y c) vías de administración pulmonar de corticosteroides.
En consecuencia, esta revisión sistemática proporciona información práctica útil teniendo en cuenta el papel de los corticosteroides pulmonares en lactantes prematuros con riesgo de DBP con un tamaño de muestra grande de lactantes (n=1935) y considerando ambas vías de administración, inhaladas y endotraqueales utilizando o no al surfactante como vehículo.
Además, este estudio es una revisión exhaustiva que incluye múltiples búsquedas en bases de datos electrónicas, búsqueda manual de literatura gris y bibliografías de los estudios incluidos y búsqueda avanzada. Además, en caso de reportes inadecuados de datos o presentación de datos en un formato diferente, los autores pudieron contactar a los autores de los estudios, los que respondieron y proporcionaron datos adicionales.
Esta revisión también proporciona una evidencia de alta calidad ya que ninguno de los ensayos incluidos tenía alto riesgo de sesgo y todos estaban libres de sesgo de reporte y otros tipos de sesgo. También utilizaron un protocolo a priori que fue preparado de acuerdo a la guía PRISMA-P de 2015.73 Realizaron la revisión por las guías MECIR28 e informaron los resultados siguiendo las guías PRISMA para la revisión sistemática y metaanálisis.
Existen limitaciones de esta revisión sistemática que merecen discusión. Primero, en la mayoría de los ensayos, la duración de la evaluación post tratamiento fue corta (2 a 14 días). Solo dos ensayos informaron resultados neurológicos, 37 46 y otros ensayos no hicieron el seguimiento de los recién nacidos prematuros matriculados.
Para asegurar que los corticosteroides tienen un beneficio sostenido, es de mucha importancia evaluar los efectos adversos a largo plazo.
Segundo, los resultados secundarios del tratamiento con corticosteroides no se pudieron evaluar suficientemente en esta revisión debido a que la presión media del aire y a la PO2 como indicadores de la función respiratoria y la duración de la hospitalización fueron informadas por ensayos únicos; por lo tanto, no pudieron incluirse en el metaanálisis.
Finalmente, los estudios incluidos fueron publicados entre 1992 y 2017, y tuvieron lugar cambios significativos en el manejo de los bebés prematuros con SDR durante tres décadas.
Debido a estas preocupaciones, la generalización de los hallazgos y la capacidad de los autores para hacer recomendaciones de tratamiento con respecto a la aplicación de corticosteroides inhalados o endotraqueales en la era actual del manejo del SDR son limitadas.
Para abordar estas limitaciones, se necesita un gran ECA para evaluar la relación riesgo-beneficio de la terapia pulmonar con corticosteroides. Tampoco pudieron evaluar el sesgo de publicación debido a un número limitado de estudios incluidos para los resultados deseados.
| Conclusión |
La administración pulmonar de la terapia con corticosteroides significativamente disminuye el riesgo de DBP solo y el resultado compuesto de muerte o DBP en recién nacidos prematuros con SDR.
La instilación intratraqueal directa de corticosteroides utilizando surfactante como vehículo es significativamente más eficaz que los corticosteroides inhalados para tratar a los bebés prematuros con SDR.
La aplicación pulmonar de corticosteroides también tiene efectos beneficiosos sobre la neumonía y el DAP sin efecto sobre el crecimiento, el neurodesarrollo y la mortalidad a corto plazo, lo que justifica evaluación adicional con mayor seguimiento.
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Comentario • La presente revisión sistemática y metaanálisis evalúa el uso de corticoides a nivel pulmonar para la prevención de la DBP en lactantes pretérminos. • El uso de corticoides sistémicos se asocia con efectos adversos sobre el crecimiento y el neurodesarrollo por lo que se buscan vías alternativas de administración. • La administración pulmonar de corticoides podría disminuir significativamente el riesgo de DBP, muerte, neumonía o ductus arterioso persistente en lactantes pretérmino, sin aumentar los efectos adversos. • Serán necesarios más estudios controlados y aleatorizados en diferentes escenarios para confirmar estos hallazgos. |
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa