Introducción

La administración de glucocorticoides prenatales está muy difundida en obstetricia para los embarazos en riesgo de parto prematuro temprano (antes de las 32 semanas). Su empleo aumentó especialmente tras una conferencia de consenso organizada por los National Institutes of Health en 1994, cuya conclusión fue que había fuerte evidencia de que los glucocorticoides administrados a mujeres con probabilidad de tener el parto antes de las 34 semanas de gestación disminuyen los resultados neonatales desfavorables, entre ellos la muerte, el síndrome de dificultad respiratoria y otras complicaciones.

La recomendación no se extendió a las mujeres en riesgo de parto prematuro posterior a las 34 semanas debido a la falta de datos y a la creencia de que en un umbral de 34 - 35 semanas de gestación casi todos los neonatos evolucionan bien. En la actualidad se sabe que los niños nacidos durante el período de pretérmino tardío (34 semanas 0 días a 36 semanas 6 días) tienen más complicaciones  neonatales y durante su infancia que aquellos nacidos a término ( 37 semanas o más). Debido a esto, en 2005 se recomendó dirigir las investigaciones a evaluar a los lactantes nacidos entre las 34 y las 36 semanas de gestación, especialmente para responder si los glucocorticoides prenatales son útiles en esta población.

"... los glucocorticoides administrados a mujeres con probabilidad de tener el parto antes de las 34 semanas de gestación disminuyen los resultados neonatales desfavorables, entre ellos la muerte, el síndrome de dificultad respiratoria y otras complicaciones."

En la actualidad, el 8% de los partos son de pretérmino tardío. Por ello, los posibles efectos sanitarios y económicos de disminuir las complicaciones asociadas con la prematurez tardía mediante la administración de glucocorticoides prenatales son considerables.

Los objetivos de este estudio aleatorizado son evaluar si la administración de betametasona a embarazadas con probabilidades de parto prematuro tardío disminuye las complicaciones respiratorias y otras complicaciones neonatales.

MÉTODOS

El estudio se realizó en 17 instituciones universitarias que participaban en la Red de Unidades Maternofetales del Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD). Se reclutaron mujeres con embarazo de feto único de 34 semanas 0 días a 36 semanas 5 días de gestación y con gran probabilidad de parto prematuro en el período de prematurez tardía (que se extiende hasta 36 semanas 6 días).

Se consideró “gran probabilidad de parto prematuro” al trabajo de parto prematuro con membranas intactas y por lo menos 3 cm de dilatación o 75% de borramiento cervical o ruptura espontánea de membranas. Si no se cumplía ninguno de estos criterios una ”gran probabilidad” se definió como parto prematuro esperado debido a cualquier otra indicación, ya sea a través de inducción o cesárea entre las 24 horas y los 7 días posteriores a la aleatorización planeada, según determinado por el obstetra. La embarazada no se consideró idónea si había recibido glucocorticoides durante el embarazo o si se esperaba el parto en menos de 12 horas por cualquier motivo.

La edad gestacional se determinó mediante un método estandarizado en todas las instituciones.

Se asignó aleatoriamente a las participantes a un tratamiento de dos inyecciones intramusculares de betametasona o a un placebo, ambos administrados cada 24 horas. El estudio fue doble ciego. Tras administrar el medicamento del estudio, se trató a las mujeres según la práctica local.

Los investigadores resumieron la información de las historias clínicas de la madre y el neonato incluida la información demográfica y los datos de los resultados. El control se efectuó 28 días después del parto en todos los neonatos que estaban recibiendo oxígeno en el momento del alta, a fin de determinar si continuaba su necesidad de recibir oxígeno.

El criterio principal de valoración indicaba la necesidad de apoyo respiratorio dentro de las 72 horas del parto y consistió en uno o más de los siguientes: empleo de presión positiva continua de las vías respiratorias (CPAP) o sonda nasal con alto flujo durante por lo menos 2 horas consecutivas, oxígeno complementario con una fracción de oxígeno inspirado de por lo menos 0,30 durante al menos 4 horas, oxigenación por membrana extracorpórea o respiración asistida.

Se especificó que alto flujo de aire o mezcla de aire y oxígeno era más de 1 litro por minuto. La mortinatalidad y la muerte neonatal dentro de las 72 horas del parto también se incluyeron en los criterios de valoración.

Los criterios secundarios de valoración fueron: complicaciones respiratorias graves, síndrome de dificultad respiratoria, taquipnea transitoria del recién nacido, apnea, displasia broncopulmonar, administración de surfactante, necesidad de reanimación al nacer, hipoglucemia, dificultad para alimentarse, hipotermia, enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular Papile grado 3 o 4, sepsis neonatal, neumonía y muerte antes del alta.

Se prespecificaron también dos criterios de valoración compuestos: uno que consistió en el síndrome de dificultad respiratoria, taquipnea transitoria del recién nacido o apnea y el otro en el síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intraventricular o enterocolitis necrotizante.

RESULTADOS

Características de los participantes
Se aleatorizó a 2831 participantes; 1429 fueron asignadas al grupo betametasona y 1402 al grupo placebo. Ambos grupos eran similares al inicio, excepto la edad materna (media, 28,6 vs. 27,8 años; P = 0,001) y la proporción de mujeres hispanoamericanas (28,3% vs. 32m0%, P = 0,03)

Cumplimiento terapéutico y efectos colaterales
Un total de 860 de 1429 mujeres (60,2%) del grupo betametasona y 826 de 1402 (58,9%) del grupo placebo recibieron las dos dosis preespecificadas del medicamento del estudio. De las 1145 mujeres que no recibieron la segunda dosis, 1083 (94,6%) tuvieron el parto antes de las 24 horas; 6 mujeres no recibieron el medicamento asignado. (En el grupo placebo, 3 mujeres que habían dado su consentimiento para participar en el estudio después rechazaron la inyección, ua mujer tuvo el parto tras la aleatorización, pero antes de la primera dosis y otra recibió betametasona sin respetar el ciego. En el grupo betametasona, una mujer estaba en trabajo de parto con dilatación completa en el momento de la aleatorización.).

Los efectos adversos comunicados tras ambas inyecciones fueron menos frecuentes en el grupo betametasona que en el grupo placebo (tasa tras la primera inyección, 14,1% vs. 20,3%; P<0,001; tasa tras la segunda inyección, 5,5% vs. 9,5%; P<0,007). El 95% de los efectos adversos fueron reacciones locales en el lugar de la inyección.

Resultados neonatales
Se registraron los resultados de 2827 neonatos, ya que dos mujeres de cada grupo se perdieron al seguimiento. No hubo mortinatalidad ni muertes neonatales dentro de las 72 horas. La tasa del criterio principal de valoración fue menor en el grupo betametasona que en el grupo placebo (11,6% vs. 14,4%; riesgo relativo, 0,80; intervalo de confianza [IC] del 95% 0,66 – 0,97; P = 0,02).

Se determinó que 35 mujeres necesitarían recibir tratamiento para prevenir un caso del criterio principal de valoración. Los resultados continuaron materialmente sin cambios en los análisis post hoc tras ajustar para la edad materna y el grupo hispanoamericano y excluir a neonatos (11 en e grupo betametasona y 21 en el grupo placebo) que tenían una anomalía congénita importante que no se había detectado antes del parto.

La tasa del criterio de valoración compuesto de complicaciones respiratorias graves fue también significativamente menor en el grupo betametasona que en el grupo placebo (8,1% vs. 12,1%; riesgo relativo, 0,67; IC del 95%, 0,53 – 0,84; P<0,001).

El número a tratar necesario para prevenir un caso fue 25. Las tasas de síndrome de dificultad respiratoria, apnea y neumonía fueron similares en ambos grupos, pero las tasas de varios trastornos fueron significativamente menores en el grupo betametasona que en el grupo placebo, incluidos la taquipnea transitoria del recién nacido (6,7% vs. 9,9%), lasa displasia broncopulmonar (0,1% vs. 0,6%), y la combinación de síndrome de dificultad respiratoria, taquipnea transitoria del recién nacido o apnea (13´,9% vs. 17,8%); también la tasa de reanimación al nacer fue significativamente menor (14,5% vs. 18,7%) como asimismo el empleo de surfactante (1,8% vs. 3,1%).

Dos neonatos (ambos en el grupo betametasona) murieron antes del alta: una muerte se debió a shock séptico y la otra a una anomalía cardíaca estructural y arritmia. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la edad gestacional en el momento del parto, la frecuencia de la clasificación de bajo peso para la edad gestacional, la duración de la hospitalización o la tasa de sepsis neonatal, enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular, hiperbilirrubinemia, hipotermia, o la combinación de síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intraventricular o enterocolitis necrotizante.

En relación con los neonatos del grupo placebo, fue menos probable que los del grupo betametasona pasaran 3 días o más en la unidad de cuidados intensivos o intermedios (P = 0,03); asimismo tardaron menos en poder alimentarse por primera vez (P = 0,004) pero tuvieron mayor incidencia de hipoglucemia neonatal (24,0% vs. 15,0%; riesgo relativo, 1,60; IC del 95%, 1,37 – 1,87; P<0,001).

Resultados maternos
No se hallaron diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de corioamnionitis o endometritis. Las tasas de cesárea, tiempo hasta el parto y días de hospitalización también fueron similares en ambos grupos.

Episodios adversos graves
Se produjeron episodios adversos graves en 10 mujeres del grupo betametasona y en 12 del grupo placebo. Además de las muertes neonatales, sólo hubo un episodio adverso neonatal grave (un caso de trombocitopenia en el grupo betametasona).

Discusión

En este estudio multicéntrico, aleatorizado, se halló que la administración prenatal de betametasona a mujeres en riesgo de parto prematuro tardío disminuyó la necesidad de apoyo respiratorio durante las primeras 72 horas de vida del neonato.

La administración de betametasona también logró menores tasas de complicaciones respiratorias graves, taquipnea transitoria del recién nacido y displasia broncopulmonar, junto con menor empleo de surfactante, menores tasas de reanimación y disminución de la hospitalización en una salas de cuidados especiales.

Estos beneficios se hallaron a pesar de las dificultades para pronosticar e momento del parto, que fueron la causa de que se administraran dos dosis del fármaco del estudio a sólo el 60% de las participantes.
Estos datos coinciden con los resultados del estudio Antenatal Steroids for Term Elective Caesarean Section (ASTECS) de 2005, en el que se aleatorizó a la mujeres a recibir glucocorticoides prenatales o a ningún tratamiento en el momento de la cesárea programada.

Se registró una disminución significativa de las hospitalizaciones en unidades de cuidados intensivos neonatales por complicaciones respiratorias en el grupo betametasona (riesgo relativo, 0,46; IC del 95%, 0,23 - 0,93). Desde entonces el tratamiento con betametasona es la norma para las pacientes de término sometidas a cesárea programada en el Reino Unido.

La administración de betametasona no afectó significativamente las tasas de infección periparto materna o neonatal, pero aumentó las tasas de hipoglucemia neonatal, una complicación común del prematuro tardío. Sin embargo, no se comunicaron episodios adversos relacionados con la hipoglucemia.

Son escasos los estudios sobre glucocorticoides prenatales que incluyen información sobre la hipoglucemia neonatal. No obstante, los datos de los autores del presente estudio avalan el control de la glucemia neonatal tras la exposición a la betametasona en el período de pretérmino tardío.

Es posible que la disminución de las tasas de displasia broncopulmonar con el tratamiento con betametasona sea útitl para problemas en el largo plazo, como la enfermedad respiratoria crónica. Sin embargo, es necesario el seguimiento durante la infancia para informar sobre los resultados alejados de tratamiento.

Aunque en el estudio se retrasó en 12 horas la intensificación del trabajo de parto por medio de la ocitocina para las mujeres con ruptura de membranas que tenían contracciones o dilatación cervical de 3 cm o más, no se halló diferencia significativa entre los grupos en las tasas de complicaciones infecciosas maternas o neonatales.

*Traducción y resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira