Introducción

Los psicofármacos atraviesan la barrera hematoencefálica y alcanzan al sistema nervioso central (SNC), con consecuencias no solo intraútero, sino también a largo plazo sobre las funciones cerebrales. Además del impacto sobre el SNC fetal, existe la posibilidad de efectos teratogénicos en otros órganos dados los niveles encontrados en el líquido amniótico. Al respecto, el anticonvulsivo y estabilizador del estado de ánimo ácido valproico (AVP) tiene efectos teratogénicos y neuroteratogénicos.

La mayoría de los psicofármacos pueden provocar síntomas de abstinencia neonatal en los primeros días de vida. Es difícil aislar el efecto neto de cada psicofármaco debido a que la mayoría de las mujeres con enfermedades psiquiátricas reciben una combinación de medicamentos y tienen mayor propensión a consumir alcohol o tabaco.

 En esta reseña se analizaron los posibles efectos de los antidepresivos tricíclicos (ATC), antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo (EAA) sobre el desarrollo embrionario y fetal. Para tal fin, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en la base de datos PubMed sobre los estudios que evaluaron los efectos de estos fármacos en el embarazo. Se incluyeron trabajos de gran tamaño con grupos controles y metanálisis en idioma inglés.

Antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos

 Los ATC se elaboraron en la década de 9150, mientras que los tetracíclicos (ATEC) se introdujeron en la década de 1970. Los estudios iniciales indicaron que la exposición a los ATC, especialmente la imipramina, se asoció con anomalías congénitas como paladar hendido, hernia diafragmática y alteraciones en los miembros, mientras que las investigaciones posteriores, de gran tamaño no corroboraron estos hallazgos.

Por ello, se considera que la exposición prenatal a los ATC o ATEC no aumenta la tasa de alteraciones congénitas graves ni la tasa de problemas en el neurodesarrollo. También, hay controversias con respecto a la asociación entre parto prematuro y la exposición a ATC, con algunos ensayos que la demostraron y otros que no.

 Los ATC desipramina, imipramina y nortriptilina se asociaron con síntomas de abstinencia neonatal como taquipnea, taquicardia, cianosis, irritabilidad, hipertonía, clono, espasmos y síntomas transitorios de abstinencia. Un metanálisis de los estudios realizados entre 1966 y 2010 encontró que los ATC, especialmente clomipramina, imipramina y amitriptilina se asociaron con síntomas de abstinencia neonatal como dificultad respiratoria, inestabilidad en la temperatura, hipoglucemia y convulsiones.

 El uso de ATC, principalmente clomipramina y amitriptilina, durante el embarazo se asoció con constipación y aumento en el uso de laxantes en los neonatos expuestos intraútero.

 No se encontraron diferencias en el cociente intelectual, el lenguaje, el estado de ánimo, el despertar, el nivel de actividad, la distracción o los problemas conductuales en los niños expuestos intraútero a los ATC. En una cohorte sueca, la exposición intrauterina a los ATC se asoció con tasas aumentadas de trastorno del espectro autista (TEA), pero estos hallazgos no se replicaron en una cohorte canadiense.

 Antipsicóticos

Los antipsicóticos de primera generación (típicos) se introdujeron en la década de 1950, mientras que los de segunda generación (atípicos) son mucho más recientes. El pasaje placentario difiere entre los antipsicóticos. Los autores analizaron los estudios grandes de cohorte y de casos y controles, tanto de los antipsicóticos de primera como de segunda generación.

Dado que los antipsicóticos típicos se utilizan ampliamente desde hace 50 años, los datos acumulados disponibles indican que los riesgos de su uso durante el embarazo son mínimos en cuanto a efectos teratogénicos o tóxicos sobre el feto. Especialmente, las fenotiazinas piperazínicas demostraron ser seguras.

Por el contrario, hay muy pocos datos para algunos de los agentes antipsicóticos más nuevos, pero no se documentó un incremento en la tasa de anomalías mayores o problemas del neurodesarrollo. No se registró aumento en el riesgo de malformaciones congénitas con la exposición prenatal a antipsicóticos típicos o atípicos, con la posible excepción de la risperidona.

En efecto, en una gran cohorte de Medicaid, entre 2000 y 2010 (9258 con por lo menos una prescripción para antipsicóticos atípicos y 733 para un antipsicótico típico), se observó un leve incremento en el riesgo de malformaciones congénitas totales y cardíacas con la risperidona, que fue independiente de los factores de confusión. Otros estudios de menor tamaño (79 embarazos) encontraron hallazgos similares.

En la revisión bibliográfica, el impacto de la exposición de los antipsicóticos durante el embarazo se asoció con un incremento en la tasa de sufrimiento fetal, un puntaje de Apgar disminuido e hipoglucemia en los niños nacidos de madres con esquizofrenia, independientemente del tratamiento. También, se describieron síntomas como agitación, hipotonía, hipertonía, somnolencia, dificultad respiratoria y dificultades con la alimentación, aunque en estos casos hubo polimedicación.

Los datos con respecto a las alteraciones en el neurodesarrollo a largo plazo en los niños expuestos intraútero a los antipsicóticos provinieron, en general, de informes de casos, series de casos o estudios de cohorte con escaso número de participantes, cuyos datos son insuficientes.

La mayoría de los ensayos demostraron que puede haber algún retraso en el desarrollo a corto plazo, pero no hay pruebas de problemas a largo plazo. No obstante, la mayoría de esas investigaciones no consideraron los posibles efectos de la enfermedad mental materna.

Estabilizadores del estado de ánimo

Los anticonvulsivos se utilizan para el dolor y las indicaciones psiquiátricas y son los teratógenos más comúnmente indicados en mujeres en edad fértil. La exposición a los anticonvulsivos durante el embarazo se asoció con un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves (de 2% a 3% a un 4% y 9%) y de retraso en el desarrollo cognitivo, de un modo dependiente de la dosis.

Los anticonvulsivos más antiguos, que también son estabilizadores del estado de ánimo, como AVP y carbamazepina, se asociaron con un riesgo aumentado de malformaciones congénitas y retraso en el desarrollo que los más nuevos, como la lamotrigina y el levetiracetam.

La exposición a AVP durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un riesgo aumentado significativo de malformaciones congénitas graves y leves, especialmente un incremento en 20 veces en los defectos del tubo neural, principalmente mielomeningocele lumbosacro, paladar hendido, anomalías cardiovasculares, malformaciones esqueléticas y de los miembros, defectos genitourinarios, retraso en el desarrollo, trastornos en el desarrollo, trastornos endocrinos, disminución del funcionamiento cognitivo (menor cociente intelectual, necesidades de educación especial, riesgo de TEA aumentado de 4 a 10 veces en relación con la población general).

La mayoría de los niños con retraso en el desarrollo tienen las características dismórficas faciales típicas del síndrome de AVP y otras anomalías congénitas graves. En los animales, el AVP produce efectos teratogénicos (malformaciones esqueléticas, cardíacas y defectos craneofaciales) relacionados con la dosis, en especies como roedores, conejos y monos.

En suma, el AVP es el agente anticonvulsivo y estabilizador del estado de ánimo más teratogénico, que, además, provoca alteraciones en el neurodesarrollo y aumento en el riesgo de TEA. De ser posible, este fármaco debe evitarse en mujeres en edad de concebir.

La carbamazepina se asoció con un riesgo aumentado de malformaciones fetales, como defectos del tubo neural, microcefalia, defectos esqueléticos craneofaciales (inclusive las características dismórficas faciales típicas del síndrome de carbamazepina), restricción del crecimiento y anomalías cardíacas. La mayoría de las investigaciones no encontraron efectos de la carbamazepina sobre el desarrollo cognitivo, en comparación con la población general, mientras que algunos indicaron tasas aumentadas de retraso en el desarrollo.

La lamotrigina tiene un buen perfil de seguridad en comparación con otros anticonvulsivos y es el tratamiento de elección en las mujeres en edad fértil. La mayoría de los estudios no documentaron un riesgo aumentado de anomalías congénitas graves. Hay pocos datos con respecto a la exposición intrauterina a la lamotrigina y las alteraciones en el neurodesarrollo.

El topiramato cruza la barrera placentaria y parece ser teratogénico y provocar aumento en la tasa de problemas en el desarrollo. Diversos estudios indicaron una posible asociación entre la exposición intrauterina en el primer trimestre y el labio leporino y paladar hendido. Los datos sobre los efectos del topiramato sobre el neurodesarrollo a largo plazo son contradictorios e inadecuados. Si es posible, el topiramato no debe utilizarse como estabilizador del estado de ánimo en mujeres en edad de concebir.

La información existente indica que el levetiracetam como monoterapia puede considerarse una alternativa más segura a otros anticonvulsivos en las mujeres con epilepsia en edad fértil, ya que no se documentó un riesgo aumentado de malformaciones ni problemas en el neurodesarrollo significativos.

Diversos estudios, tanto retrospectivos como prospectivos, demostraron la teratogenicidad del litio en el embarazo, especialmente a nivel cardíaco, como la anomalía de Ebstein (10 veces más alta que en la población general; 1 en 1500 nacimientos) y el conducto arterioso permeable. Los pocos estudios existentes indicaron que el litio no produce alteraciones en el neurodesarrollo en los niños con exposición intraútero.

El litio tiene el potencial de producir toxicidad perinatal en un número relativamente grande de embarazos, especialmente en los informes de casos. Se informó una tasa aumentada de prematuridad y macrosomía. La mayoría de los efectos tóxicos (bocio, dificultad respiratoria, apnea, cianosis, asfixia, cardiomegalia, bloqueo auriculoventricular, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, alteración en los reflejos e hipotonía) fueron transitorios y autolimitados.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica