Introducción

El síndrome del intestino irritable (SII) es una entidad clínica idiopática caracterizada por dolor abdominal recurrente crónico en relación con hábitos intestinales alterados, que comprenden estreñimiento o diarrea.

El SII a predominio constipación (SII-C), en particular, se asocia con cambios en la microbiota intestinal, especialmente a nivel molecular. Por sorprendente que parezca, los pacientes con SII-C tienen una ecología intestinal distinta.

En particular, tienen más metanógenos que pertenecen al grupo de bacterias Archaea en contraste con el SII con predominio de diarrea (SII-D), que sorprendentemente carecen de estos organismos. Estas microbiotas generan gas metano a partir de la fermentación de carbohidratos endógenos y exógenos.

El metano, que durante mucho tiempo se consideró un gas inerte, ahora se sabe que se comporta como un neurotransmisor que ha allanado  el camino para la terapia farmacológica para crear nuevos fármacos dirigidos a la metanogénesis, en particular, para controlar el SII-C. Esta correlación única del síndrome del intestino irritable con metano lo convierte en un atractivo y enfatiza aún más la importancia de estudiar esta asociación.

Revisión

Se sabe que el síndrome del intestino irritable  afecta al 21% al 75% de la población mundial. Entre estas estadísticas, el sudeste asiático contribuye al menor porcentaje y la densidad parece ser mayor en América del Sur.

Se ha demostrado que afecta a la población femenina aproximadamente el doble que a los hombres. Aunque las mujeres están más afectadas, en general, el SII con predominio de diarrea (SII-D) es más probable que afecte a los hombres en comparación con el SII con predominio de constipación (SII-C), con dolor abdominal y estreñimiento, que probablemente afecta más a mujeres.

Esta revisión analizará la fisiopatología y la relación del SII-C con metano y cómo podemos usar esto para el desarrollo de nuevos medicamentos que puedan ayudar a combatir este trastorno gastrointestinal funcional que altera la calidad de vida.

> Las bases del SII-C

Se sabe que el SII a predominio constipación afecta a una gran parte de los pacientes con un trastorno intestinal funcional. Actualmente se define según el consenso de Roma IV como dolor abdominal con heces duras que caracterizan más del 25% de las deposiciones y heces sueltas o acuosas que constituyen menos del 25% de las deposiciones durante un promedio de tres días por mes durante los últimos tres meses.

Muchos factores subyacentes se han relacionado con la fisiopatología del SII-C. Entre ellos, modificaciones en la microbiota intestinal, alteraciones en el nivel de ácidos grasos de cadena corta, defectos en la liberación de serotonina, entre otros. Subyacente a la base sobre la que se están desarrollando las modalidades de tratamiento, se encuentra el principio del tiempo de tránsito intestinal.

> Tiempo de tránsito intestinal y SII-C

El tiempo de tránsito intestinal es el tiempo que le toma a las heces pasar a través del colon. Aunque está ampliamente aceptado que un tiempo de tránsito más lento probablemente cause estreñimiento, no siempre es cierto.

En pacientes con SII-C, el tiempo de tránsito es más lento que en aquellos con estreñimiento crónico, en el que el defecto radica en la sensación de tránsito más bajo y no en la desaceleración real del tránsito intestinal en sí mismo. De los muchos factores que causan este problema, el gas metano ha demostrado retrasar el tiempo de tránsito. Comprendamos entonces los principios de producción de gas metano.

> Biogénesis de metano y microbioma intestinal

El gas metano es un componente del gas intestinal humano en 30% a 50% de la población.

La composición de los gases intestinales muestra una alta variabilidad interindividual y difiere en los diferentes segmentos anatómicos del intestino. Los gases intestinales se producen principalmente en el intestino grueso debido a la fermentación de carbohidratos no digeridos.

En el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO), la producción de metano ocurre en el intestino delgado proximal al yeyuno medio, y esto se puede detectar en los test de aire espirado con metano. Los metanógenos anaerobios son los principales productores de metano en el intestino; el resto son aportados por Clostridium y Bacteroides spp.

Cuando el dióxido de carbono y hidrógeno se liberan como resultado de la fermentación y de forma endógena por la oxidación celular, estos anaerobios hacen que el hidrógeno actúe como un donante de electrones para reducir el dióxido de carbono y dar como resultado la formación de gas metano con liberación de energía -única fuente de energía para los metanógenos-. Methanobrevibacter smithii, el metanógeno más dominante en el intestino, contribuye a más del 90% de la producción de metano.

La diversidad de esta flora puede estudiarse mediante un análisis de 16S rRNA. Los resultados estos análisis demuestran cambios tanto cuantitativos como cualitativos de la microbiota intestinal mucosa y fecal, particularmente en el SII.

> Papel del metano en el SII-C: ¿funciona como un gastrotransmisor?

Cuando se estudió previamente la fermentación en el intestino, el metano se etiquetó como un gas inocente con poca función en el intestino, aparte de causar flatos e hinchazón en exceso. Luego se realizaron estudios, que reflejaron que, de hecho, es mucho más que un simple gas.

En 2005, el estudio de Pimental et al. mostró la influencia sobre el metano en el tránsito del intestino delgado, causando el aumento de la actividad contráctil del intestino y reduciendo la velocidad del peristaltismo.

Junto con esto, también se documentó el hecho de que en pacientes con SII, la actividad contráctil del intestino delgado aumenta, lo que convierte al metano en el culpable de la patogénesis del estreñimiento en el SII. A pesar de que estaba claro que el metano causaba estreñimiento en el SII-C, aún se desconocía en gran medida el mecanismo adecuado.

Dada la necesidad de una nueva modalidad de tratamiento, en 2017 se realizó una investigación que describió las acciones del metano en el intestino, influenciadas en gran medida por la vía colinérgica del sistema nervioso entérico.

> Producción de metano y utilidad de las pruebas de aire espirado: distinguir a los productores de metano de los no productores

Las pruebas de aire espirado se han utilizado en el SII-C y el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) para detectar niveles de hidrógeno y metano durante muchos años. Las mediciones del test de aire espirado con metano se obtienen tradicionalmente con hidrógeno a través de una prueba llamada prueba de aire espirado con lactulosa. En esta prueba, se obtienen 10 muestras de aire espirado cada 20 minutos durante 180 minutos después de ingerir 10 g de sustrato de lactulosa.

Una prueba positiva muestra el fenotipo productor de metano con la producción de 10 partes por millón (ppm) de metano en la muestra versus menos de 10 ppm para los “no productores de metano”. Hay un período de preparación de 24 horas antes de tomar el examen; las primeras 12 horas requieren una dieta específica y las últimas 12 horas requieren un ayuno completo.

Recientemente, y conocido ya el rol del metano en el SII-C, se ha especificado una nueva prueba para medir la concentración de metano en una prueba de aliento de metano puntual, donde 5 ppm de metano detectado en la prueba se consideran positivas para los “productores de metano”. Tal prueba se puede obtener con ayuno nocturno de 12 horas en comparación con la preparación de 24 horas de la prueba anterior. Si bien este estudio fue formulado especialmente para el SIBO, podría muy útil para seleccionar pacientes para tratamientos específicos dirigidos a la metanogénesis.

> Niveles de metano espirado con diferentes parámetros intestinales

Un trabajo reciente ha demostrado una asociación universal de metano con SII-C. El metano no solo es el culpable del estreñimiento o los problemas funcionales del intestino, sino que también ha demostrado que influye cuantitativamente en el grado de estreñimiento.

Los pacientes con SII con metano detectable mostraron puntuaciones más altas de severidad del estreñimiento y la cantidad de metano observada en la prueba de aliento fue directamente proporcional al grado de estreñimiento informado.

Esto se demostró en un detallado estudio que contrastaba la severidad del estreñimiento con el estado de producción de metano y lo correlacionaba con puntajes bajos en la escala de heces de Bristol y escaso movimiento intestinal. Un estudio también relacionó su detección con el grado de hinchazón y flatulencia, lo que aparentemente tiene sentido ya que más gas causará más distensión de forma natural.

> Enfoque terapéutico de la metanogénesis

Para el SII-C tenemos una multitud de medicamentos que van desde una gran variedad de laxantes, probióticos y fibras dietéticas hasta antibióticos y antidepresivos de acción central. Para mantener esta discusión concisa y relevante, solo investigaremos aquellos medicamentos que afectan la metanogénesis directa o indirectamente. Se sabe que los metanógenos crecen bien en condiciones de tránsito lento y, por lo tanto, el uso de laxantes alterará el entorno de crecimiento favorable, lo que generará alivio en el SII-C.

El tratamiento con antibióticos ha ganado importancia últimamente. El uso de antibióticos no absorbibles como la neomicina y la rifaximina ha demostrado beneficios comprobados que se documentaron en estudios anteriores, incluido un estudio doble ciego controlado con placebo.

En los productores de metano, como se definió anteriormente, la mejora en el estreñimiento fue significativamente mayor en comparación con aquellos pacientes con SII-C que no eran productores. Además, la neomicina también condujo a la normalización del test de aire espirado con lactulosa. También se realizó un estudio doble ciego similar para investigar la rifaximina y mostró una mejoría en el tiempo de tránsito colónico y un bajo nivel de metano en pacientes que fueron tratados con dicho fármaco.

En un estudio, una combinación de neomicina y rifaximina durante cuatro semanas demostró ser superior al uso de neomicina sola para aliviar los síntomas de hinchazón y esfuerzo en el SII-C.

> Apuntar al HMG-CoA para terminar con la metanogénesis en el SII-C: nuevo advenimiento en medicina

Actualmente se está investigando una prodroga (lactona) de lovastatina que se dirige directamente a la metanogénesis sin aumentar la resistencia a los antibióticos, como en el caso de la neomicina. También se ha demostrado que no altera significativamente el genoma intestinal.

A diferencia de las versiones β-hidroxiladas de las estatinas, que inhiben la HMG-CoA reductasa para la síntesis de colesterol, las lactonas tienen capacidades de acoplamiento específicas donde pueden inhibir la metanogénesis.

El advenimiento de estatinas para el SII aumentará la calidad de vida de las personas afectadas con SII-C, con un perfil mínimo de efectos secundarios y un alivio mejor y duradero.