El trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad autoinmune rara. Provoca una inflamación multifocal del sistema nervioso central (SNC) que afecta principalmente a los nervios ópticos y la médula espinal, y típicamente resulta en ataques de pérdida visual y parálisis.

Las asociaciones entre la enfermedad del nervio óptico y de la médula espinal se observaron en el siglo XIX, especialmente después de la descripción de Devic de “neuro-myélite optique aiguë” (neuromielitis óptica aguda).¹  

En el siglo XX, la “enfermedad de Devic” se consideraba una variante óptica monofásica y espinal grave de la esclerosis múltiple que no comprometió el cerebro.²  Sin embargo, el descubrimiento de los anticuerpos de clase IgG que se unen al canal de agua acuaporina-4 (AQP4-IgG) en suero de pacientes con enfermedad de Devic, pero no de aquellos con esclerosis múltiple típica, estableció la neuromielitis óptica como una entidad distinta con un curso crónico y recidivante.^3-5

Los estudios de pacientes que son AQP4-IgG-seropositivos han llevado al reconocimiento de que se producen muchos hallazgos clínicos y de neuroimagen adicionales, incluida la afectación cerebral, que se incluyen con el término trastorno del espectro de la neuromielitis óptica.^6,7 El autoanticuerpo AQP4-IgG es detectable en más del 80% de los pacientes con NMOSD y es patogénico, iniciando las lesiones inflamatorias del SNC y las manifestaciones clínicas de la enfermedad.^8,9

NMOSD representa del 1 al 2% de todos los casos de enfermedad desmielinizante inflamatoria del SNC en los Estados Unidos y Europa, siendo la esclerosis múltiple mucho más común, pero NMOSD representa un tercio o más de los casos de inflamación del SNC en poblaciones asiáticas y otras poblaciones no blancas.

Las estimaciones de incidencia y prevalencia oscilaron entre 0,037 y 0,73 casos por 100.000 personas-año y entre 0,7 y 10,0 casos por 100.000 personas, respectivamente, pero estas estimaciones varían ampliamente entre los estudios, con las tasas más altas entre los africanos y en la región afrocaribeña y las tasas más bajas entre los blancos y las personas en Australasia, lo que probablemente refleja las influencias genéticas y ambientales y las diferencias en los métodos de verificación.¹⁰

Un estudio basado en la población en los Estados Unidos mostró una mayor prevalencia para los negros (13,0 casos por 100.000 personas) que para los blancos (4,0 por 100.000).¹¹

La mediana de edad al inicio del trastorno es de 40 años, pero el trastorno puede afectar personas de cualquier edad, y hasta un 20% de los casos son en niños o en adultos mayores de 65 años.

La enfermedad seropositiva tiene una preponderancia femenina que se acerca al 90%, mientras que los casos seronegativos tienen una distribución igual por sexos.^10,12 Hasta un 3% de los casos son familiares.¹³ La secuenciación del genoma completo ha demostrado que AQP4-IgG se asocia con variantes de la región del complejo mayor de histocompatibilidad, y existe una relación causal entre las variantes de riesgo conocidas y el lupus eritematoso sistémico, que puede coexistir con NMOSD positivo para anticuerpos.¹⁴

Se ha sugerido que los factores ambientales pueden desempeñar un papel en la génesis del trastorno, pero no se ha identificado ninguno. En NMOSD pediátrico, a diferencia de la esclerosis múltiple, las exposiciones comunes al virus herpes, incluido el virus de Epstein-Barr, no están implicadas.¹⁵

Los ataques agudos de NMOSD, incluido el episodio inicial, generalmente ocurren en ausencia de un evento desencadenante identificado, pero aproximadamente un tercio de los casos son precedidos por una infección, que es a menudo viral, y en casos raros, un ataque agudo sigue a la vacunación.² Sin embargo, ninguna infección específica o vacuna ha sido fuertemente implicada como desencadenante de la actividad de la enfermedad. El ataque inicial de NMOSD con AQP4-IgG se ha asociado con el uso de las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios.^16,17

Se han identificado seis síndromes clínicos centrales en NMOSD.

Se clasifican por su ubicación: nervio óptico, médula espinal, área postrema de la médula dorsal, otras regiones del tronco encefálico, diencéfalo o cerebro. Estos síndromes se manifiestan como ataques agudos y recaídas de disfunción neurológica, con síntomas que típicamente evolucionan durante un período de días.⁷

Los síndromes más comunes son la neuritis óptica y la mielitis transversa, así como el síndrome del área postrema, que provoca vómitos intratables o repetitivos e hipo. Las lesiones multifocales pueden dar lugar a una combinación simultánea o rápidamente secuencial de síndromes (p. ej., neuritis óptica y mielitis).

Los ataques se identifican sobre la base de nuevos síntomas clínicos y signos neurológicos objetivos (excepto en el caso de síntomas aislados del área postrema) y descartando otras causas, como infección, que puede simular un ataque. La detección de nuevas lesiones en imágenes de resonancia magnética (RM) en una región neuroanatómica relevante proporciona evidencia de apoyo de que un evento neurológico se debe a NMOSD.

El ataque centinela involucra el nervio óptico o médula espinal en más del 85% de los adultos afectados. Los pacientes con neuritis óptica se presentan con pérdida visual unilateral o bilateral o escotoma, discromatopsia y dolor ocular exacerbado por el movimiento del ojo que no se distingue de la neuritis óptica en la esclerosis múltiple o de una forma idiopática.

La mielitis transversa aguda causa debilidad en las extremidades, entumecimiento, pérdida sensorial o dolor debajo del nivel de la lesión y disfunción vesical e intestinal. Otros síntomas de mielitis incluyen el signo de Lhermitte (parestesias del tronco o de las extremidades), provocadas por la flexión del cuello y episodios de espasmos tónicos paroxísticos que duran de 15 a 60 segundos, con contracción muscular agonista y antagonista dolorosa, a menudo confundida con convulsiones. La mielitis cervical alta severa puede causar insuficiencia respiratoria neurogénica.²

El síndrome del área postrema es la forma de presentación característica de NMOSD en el 10% de los pacientes y ocurre en algún momento durante la enfermedad en el 15 al 40% de los pacientes.^18,19 Los vómitos duran una mediana de 2 semanas y, hasta en dos tercios de los casos, presagian un ataque de neuritis o mielitis óptica.¹⁹ 

El síndrome puede acompañar a la mielitis cuando una lesión cervical destructiva asciende al tronco encefálico, o puede ser aislado y causado por lesiones medulares dorsales no destructivas. Cuando el síndrome es aislado, especialmente como la presentación inaugural de NMOSD, los pacientes son típicamente evaluados por internistas o gastroenterólogos por vómitos intratables, y el diagnóstico puede retrasarse hasta que haya síntomas neurológicos posteriores.

Los otros síndromes NMOSD ocurren con menos frecuencia, excepto que los síndromes cerebrales son comunes en los niños y causan signos generalizados o focales, incluyendo encefalopatía, hemiparesia, hemianopsia o convulsiones.^7,20

Las lesiones del tronco encefálico pueden causar disfunción oculomotora, pérdida de audición, vértigo, disartria u otros síntomas de los nervios craneales; al igual que con la neuritis óptica, estas características por sí solas no son inicialmente distinguibles de síndromes similares en la esclerosis múltiple. Se informó que lesiones en estructuras diencefálicas como el tálamo y el hipotálamo causan síntomas similares a la narcolepsia, endocrinopatías, desregulación de la temperatura, trastornos alimentarios y un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.

La confirmación de que un ataque se debe a NMOSD es ayudada en gran medida por la detección en la RM de lesiones características en el cerebro, el nervio óptico, el quiasma óptico o la médula espinal.²¹ En la fase aguda, las secuencias de RM ponderadas en T2 pueden mostrar lesiones inflamatorias nuevas o agrandamiento de las lesiones, y secuencias ponderadas en T1 obtenidas con gadolinio pueden mostrar realce de lesiones activamente inflamadas.

Las anomalías en la RM orbitaria tienen predilección por el quiasma óptico o el nervio óptico posterior adyacente, pero pueden ocupar toda la longitud del nervio.

La resonancia magnética de la médula espinal típicamente muestra longitudinalmente mielitis transversa extensa, definida como una lesión que es al menos tres segmentos vertebrales contiguos de longitud.^2,22 Aunque este patrón es característico de NMOSD, alrededor del 15% de los ataques centinela de mielitis se asocian con una lesión más corta que simula la esclerosis múltiple.²³

La detección de una lesión medular dorsal con el uso de RM confirma el síndrome del área postrema, pero la lesión es pequeña y visible por pocos días.⁷ Vistas en RMs, las lesiones focales en el tronco encefálico, diencéfalo o cerebro, incluso aquellas que son asintomáticas, también puede ser indicativas de NMOSD.⁷

Los criterios basados ​​en consensos internacionales para el diagnóstico de NMOSD⁷ requieren la manifestación de uno o más de los seis síndromes típicos y enfatizan que las correlaciones clínico-radiológicas y una prueba serológica positiva para AQP4-IgG distingue el NMOSD de la esclerosis múltiple y otros trastornos.

Alrededor del 80% de los casos son seropositivos, pero los criterios actuales permiten el diagnóstico de NMOSD si la prueba AQP4-IgG es negativa o no disponible, que puede ser el caso en algunas regiones de bajos ingresos del mundo. Sin embargo, según los criterios de consenso internacional, el diagnóstico de NMOSD está casi asegurado si hay un primer ataque característico y los anticuerpos AQP4-IgG están presentes.⁷

La prueba de referencia estándar de suero AQP4-IgG es un ensayo de citometría de flujo basado en células vivas con más del 80% de sensibilidad y más del 99% especificidad.^24,25 Pueden ocurrir resultados de títulos bajos falsos positivos utilizando ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas y, en un caso atípico, debe impulsar la reconsideración del diagnóstico y la confirmación con un ensayo basado en células.

Los resultados falsos negativos de AQP4-IgG pueden ocurrir si el suero es muestreado durante el tratamiento con fármacos inmunosupresores o después del intercambio de plasma. Se recomienda una nueva prueba en estos casos, con un intervalo después de la interrupción del tratamiento o durante una recaída.⁷ La prueba de líquido cefalorraquídeo AQP4-IgG es relativamente insensible.

La categorización de NMOSD con AQP4-IgG negativo o desconocido requiere criterios clínicos y de RM y una búsqueda de otras causas de los síntomas del SNC.⁷ El diagnóstico alternativo más común es un trastorno desmielinizante del SNC asociado con anticuerpos séricos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de la mielina (MOG-IgG). Este trastorno se superpone tanto con el NMOSD seropositivo para AQP4-IgG como con la esclerosis múltiple, los cuales también pueden causar neuritis óptica o mielitis.²⁶

Los pacientes con síndromes clínicos de NMOSD generalmente se someten a pruebas para ambos anticuerpos; sin embargo, los anticuerpos AQP4-IgG y MOG-IgG rara vez coexisten. Pacientes que dan negativo para ambos anticuerpos pueden describirse como NMOSD "doble seronegativo", una categoría que podría reducirse con el descubrimiento de nuevos autoanticuerpos.

Los ataques de NMOSD generalmente alcanzan la severidad máxima en varios días, se estabilizan y luego desaparecen espontáneamente, dejando con frecuencia déficits funcionales de moderados a severos y permanentes.²⁷ En más del 90% de los casos, la enfermedad tiene un curso recurrente, similar a la de la esclerosis múltiple, con un período de meses o años entre ataques.

El deterioro neurológico es estable o puede disminuir durante la remisión, pero las recaídas conducen a la acumulación gradual de discapacidad. El tipo, la frecuencia y la gravedad de las recaídas están influenciadas por la edad, el sexo y la etnia. ^28,29 Los datos sobre estos factores han sido obtenidos de series retrospectivas. Entre mujeres con NMOSD seropositivos, las tasas de recaída han sido mayores durante los primeros 3 meses después del parto que en el período anterior o durante el embarazo, y el riesgo de aborto espontáneo se ha incrementado.³⁰

Cinco años después del inicio de la enfermedad, casi una cuarta parte de los pacientes AQP4-IgG seropositivos no tratados requieren asistencia para la marcha, más del 40% son ciegos de al menos un ojo y la mortalidad se aproxima al 10 %.^28,31 Las tasas de hospitalización y el uso de los recursos de salud son sustanciales.³² En contraste con la esclerosis múltiple recidivante, en la que la neurodegeneración tardía y el deterioro funcional progresivo pueden dominar el cuadro clínico, NMOSD rara vez tiene un curso progresivo secundario.³³

Hasta la mitad de los pacientes con NMOSD y AQP4-IgG tiene otros autoanticuerpos séricos detectables (p. ej., tiroperoxidasa, antinuclear y Ro/SS-A), y un tercio tiene una enfermedad autoinmune, más comúnmente tiroiditis, lupus eritematoso sistémico o síndrome de Sjögren.²

 Es recomendable realizar la prueba AQP4-IgG antes de hacer un diagnóstico de “mielitis lúpica” u otras complicaciones del SNC de enfermedades reumatológicas, porque la seropositividad de AQP4-IgG generalmente indica la coexistencia de una de estas enfermedades y NMOSD, con NMOSD generalmente representando el síndrome del SNC.³⁴

Hasta el 5% de los casos de NMOSD con anticuerpos positivos son paraneoplásicos, y la búsqueda de un proceso maligno oculto puede considerarse en pacientes con factores de riesgo de cáncer, particularmente en pacientes en quienes NMOSD se desarrolla a una edad avanzada.

AQP4 es una proteína de membrana integral de canal de agua expresada por muchos tipos de células, incluyendo células gastrointestinales, pulmonares, retinales, renales y musculares. En el SNC, AQP4 se expresa en astrocitos que colindan con las células endoteliales, que forman el componente de la glía limitante de la barrera hematoencefálica.

Cuando se rompe la barrera, o en regiones como el área postrema donde se encuentra en falta, el AQP4-IgG circulante obtiene acceso y se une a su antígeno diana, iniciando respuestas inflamatorias que generan lesiones NMOSD.

Los sellos patológicos de NMOSD con AQP4-IgG son una lesión inflamatoria focal del SNC con pérdida marcada o completa de AQP4.^35,36 Los hallazgos inmunopatológicos humanos respaldan el concepto de que NMOSD es una astrocitopatía autoinmune⁹  y que los autoanticuerpos específicos de AQP4 inician una enfermedad de astrocitos lítica y sublítica con potencial variable de reversibilidad.^35,37,38

Los modelos basados ​​en animales y tejidos que utilizan anticuerpos monoclonales derivados del paciente pueden reproducir algunas características de NMOSD, apoyando aún más el papel patogénico de AQP4-IgG.³⁹

Los pasos putativos en la patogenia comienzan con defectos en los puntos de control de la inmunotolerancia que permiten el desarrollo de un conjunto de células B autorreactivas a partir de las cuales puede originarse AQP4-IgG.⁴¹

La reactividad cruzada con antígenos bacterianos que se asemejan a AQP4 o, en casos paraneoplásicos, el inicio de una respuesta mediada por anticuerpos a la expresión de células tumorales de AQP4 puede ser el mecanismo de origen. La activación complementaria es una consecuencia inmediata de la unión selectiva de AQP4-IgG a su antígeno.

El complemento activado, junto con la interleucina-6, aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y es un quimioatrayente, que indica a los eosinófilos y neutrófilos que entren en la lesión en evolución y degranulen. La lesión de los astrocitos se produce por los efectos de C5 y los componentes del complejo de ataque de membrana del complemento. La desmielinización se produce como consecuencia secundaria de la mielinólisis y de la lesión de oligodendrocitos.⁴²

A pesar de la expresión tisular generalizada de AQP4, la enfermedad clínica extra-SNC como la miositis es rara.⁴³ Una explicación potencial para la vulnerabilidad selectiva del SNC es que el SNC carece de proteínas protectoras reguladoras del complemento que se coexpresan con AQP4 en tejidos periféricos como el riñón.⁴⁴

> Recaídas agudas y síntomas

Las recaídas agudas se tratan inicialmente con glucocorticoides intravenosos, pero un estudio ha mostrado remisión a corto plazo de los síntomas en solo el 19% de los pacientes tratados con estos fármacos.²⁷ Las recaídas de moderadas a graves, incluidas las que responden de forma incompleta a los glucocorticoides, pueden mejorar con la administración temprana de plasmaféresis.²⁷

El manejo de los efectos residuales de las recaídas, como el deterioro de la marcha, debilidad y espasticidad, dolor neuropático, disminución de la visión, vejiga e intestino neurogénicos y los trastornos cognitivos y del estado de ánimo, pueden mejorar la calidad de vida.

> Inmunoterapia preventiva

El objetivo principal del manejo de la NMOSD es la prevención de las recaídas, tanto para pacientes que son AQP4-IgG seropositivos en la presentación inicial, que tienen más del 70% de riesgo de recaída en el año siguiente, y para todos los pacientes, ya sean seropositivos o seronegativos para AQP4-IgG, que tienen un curso establecido de recaídas.

La prevención de recaídas se espera que preserve la función neurológica a largo plazo porque se evitaría la acumulación de lesiones con cada ataque; es raro un curso progresivo secundario de NMOSD, independiente de las recaídas.

Hasta 2019 no había medicamentos aprobados para NMOSD, pero los datos de observación sugirieron que la inmunosupresión reduce la frecuencia de recaída entre pacientes AQP4-IgG-seropositivos y pacientes AQP4-IgG-seronegativos,^45,46 y un estudio pequeño, aleatorizado, controlado con placebo mostró un beneficio de rituximab en pacientes seropositivos.⁴⁷

Los fármacos más utilizados han sido rituximab, micofenolato mofetilo y azatioprina. Muchos pacientes que no tienen acceso a medicamentos recientemente aprobados (discutidos a continuación) continúan recibiendo estas terapias si están en remisión prolongada con uno de estos tratamientos o si tienen NMOSD seronegativo, recurrente; estos medicamentos también se usan en niños. La prednisona en dosis bajas (u otro glucocorticoide), metotrexato, mitoxantrona o ciclofosfamida se utiliza para la prevención de recaídas en varias regiones del mundo.

Tres terapias de anticuerpos monoclonales aprobadas para adultos con NMOSD y autoanticuerpos AQP4-IgG⁴⁸ son eculizumab, inebilizumab y satralizumab; cada uno apunta a pasos en la inmunopatogénesis de NMOSD y han sido probados en ensayos. En ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, se utilizó el tiempo hasta la primera recaída adjudicada como el resultado primario.

Las diferencias en el diseño del ensayo han incluido los criterios de inscripción (es decir, si la inscripción ha sido restringida a pacientes positivos para AQP4-IgG), definición de ataque, y el uso de placebo solo o placebo agregado a la terapia existente como comparador.

En un ensayo, eculizumab, que inhibe C5 y presumiblemente la formación del complejo de ataque a la membrana mediado por C5b, redujo el riesgo de recaída en un 94% en comparación con el placebo en adultos seropositivos para AQP4-IgG, algunos de los cuales estaban recibiendo inmunosupresores concomitantes.⁴⁹

No se pudieron hacer inferencias formales con respecto a los resultados de discapacidad o calidad de vida, porque el período de seguimiento después de una recaída fue limitado (6 semanas) y la diferencia entre los grupos en una medida de progresión de la discapacidad no fue significativa. Los pacientes que reciben eculizumab como monoterapia representaron el 24% de los participantes del ensayo, y la reducción en el riesgo de recaída en este grupo fue similar a la reducción en el grupo de pacientes que recibieron eculizumab además de una terapia inmunosupresora establecida.

Las infecciones del tracto respiratorio superior y el dolor de cabeza fueron más comunes en el grupo eculizumab. No hubo contagios por organismos encapsulados como Neisseria meningitidis; las infecciones son un riesgo conocido de la inhibición del complemento. Se produjo una muerte por empiema pulmonar.

Inebilizumab se dirige a CD19; agota un espectro más amplio del linaje de células B, incluidos los plasmablastos productores de anticuerpos y las células plasmáticas, que el anti-CD20 rituximab. En un ensayo de fase 2-3 que incluía pacientes AQP4-IgG-seropositivos y AQP4- IgG-seronegativos y no permitieron tratamiento concomitante con medicamentos inmunosupresores, el riesgo de recaída se redujo en un 73% en general y en un 77% entre los pacientes seropositivos.⁵⁰

Inebilizumab redujo las tasas de discapacidad acumulada, de lesiones acumuladas en la RM cerebral, y la hospitalización. Dos pacientes fallecieron, uno de una recaída de NMOSD y la otra por una causa indeterminada del SNC.

Satralizumab se dirige al receptor de interleucina-6 y, por lo tanto, inhibe los efectos posteriores de interleucina-6; otro fármaco dirigido a este receptor, tocilizumab, redujo el riesgo de recaída en comparación con azatioprina en un ensayo de etiqueta abierta, aleatorizado.⁵¹

Se completaron dos ensayos de satralizumab para el tratamiento de pacientes que tienen NMOSD con o sin AQP4-IgG, uno de los cuales permitió la terapia inmunosupresora concurrente.^52,53 La eficacia se logró solo en el grupos seropositivos en los dos estudios, con un 74%, y una reducción del 79% en el riesgo de recaída, y no se produjo ninguna muerte o cánceres.

Las consideraciones en la selección de una de las terapias preventivas recientemente aprobadas incluyen eficacia, problemas con el tratamiento actual (efectos secundarios o falta de respuesta), seguridad, frecuencia y ruta de administración, potencial de adherencia, efecto sobre la respuesta a la vacuna, planificación para la concepción, acceso y costo de los medicamentos.

Varias drogas parecen ser relativamente seguras cuando se toman durante el embarazo, pero los datos son limitados.³⁰ Aparte de la confirmación de elegibilidad sobre la base del estado AQP4-IgG seropositivo, no hay biomarcadores que faciliten la selección de drogas.

Los estudios de extensión para medicamentos aprobados no identificaron preocupaciones de seguridad adicionales importantes y mostraron bajas tasas de recaída, pero las inferencias sobre la eficacia sostenida y los riesgos a largo plazo son limitadas porque estos estudios no fueron cegados para los participantes e investigadores, las observaciones no fueron controladas, y la extensión más larga de estudio siguió a los pacientes tratados durante una media de 4 a 5 años.^54,55

Actualmente no se recomienda el control de los títulos de AQP4-IgG o de las lesiones observadas en la RM para la toma de decisiones terapéuticas, pero los biomarcadores séricos como la proteína ácida fibrilar glial están siendo estudiados para confirmar o predecir la recaída clínica.⁵⁶ Las recaídas posiblemente lleven a un cambio en la terapia, posiblemente a un fármaco con un mecanismo de acción diferente, pero son necesarios una definición consensuada de fracaso del tratamiento y más datos.

La terapia combinada, otras drogas inmunosupresoras y el trasplante autólogo de células madre⁵⁷ se han considerado para la enfermedad refractaria al tratamiento. El tratamiento indefinido se recomienda para NMOSD con AQP4-IgG, ya que los datos retrospectivos sugieren que suspender las terapias preventivas conduce a altas tasas de recaída.⁵⁸

La investigación de nuevos tratamientos, guiada por un conocimiento de las características biopatológicas de NMOSD, se centra en enfoques para la restauración de la tolerancia inmunológica; inhibición de la unión de AQP4-IgG o patogenicidad; focalización de los efectos del complemento, granulocitos y microglía; y neuroprotección.^59,60

Las características clínicas canónicas de la neuromielitis óptica se han complementado con otros síndromes característicos y el hallazgo de autoanticuerpos AQP4-IgG patogénicos. El espectro de la enfermedad expandida, NMOSD, se trata con medicamentos que se dirigen a los pasos en la patogénesis.

Enfoques prometedores para predecir y prevenir las recaídas, mejorar la recuperación de las recaídas y lograr la tolerancia inmunitaria están bajo investigación.

El presente trabajo destaca la necesidad de pensar en los trastornos del espectro de la neumomielitis óptica tanto en niños como en adultos. El descubrimiento y utilización de los anticuerpos AQP4-IgG permiten una confirmación diagnóstica, aunque no es totalmente imprescindible para la misma.

Realizar el diagnóstico adecuado, en forma precoz, evaluando la posibilidad de diagnósticos diferenciales, permitiría un manejo terapéutico que tienda a controlar la enfermedad y sus recaídas, mejorando la calidad de vida de las personas afectadas.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa