Introducción

Existe un interés creciente en el uso de lípidos como biomarcadores potenciales de procesos fisiopatológicos, particularmente trastornos psiquiátricos, donde actualmente, hasta donde sabemos, no existen pruebas de diagnóstico clínicamente útiles. Sin embargo, se han observado repetidamente cambios en los perfiles de lípidos en suero y plasma en pacientes con diagnósticos psiquiátricos, principalmente en estudios a pequeña escala. Las mediciones clínicas de lípidos revelaron un aumento en los niveles de triglicéridos en individuos con esquizofrenia (SCZ) que estaban recibiendo medicación, aquellos que no habían recibido tratamiento previo, aquellos con un primer episodio de psicosis e individuos con trastorno depresivo mayor (MDD) antes del tratamiento.

Los estudios de lipidómica no clínica que examinaron un alcance más amplio de clases de lípidos arrojaron observaciones repetidas de fosfolípidos de éter disminuidos en pacientes con SCZ y alteraciones menos consistentes de acilcarnitinas. Los estudios de MDD también informaron niveles reducidos de fosfolípidos de éter y niveles reducidos de acilcarnitinas. Además, el aumento de los niveles de ceramida se mostró reproduciblemente tanto en el MDD como en el trastorno bipolar (BPD) con especies específicas de ceramida propuestas como posibles marcadores de depresión.

Aunque estos resultados demuestran el potencial de los lípidos como marcadores biológicos periféricos de trastornos psiquiátricos, sigue sin estar clara la existencia de una firma fiable y específica de estos trastornos, suficientemente independiente de las variables demográficas y ambientales

Importancia  

No existe ninguna prueba diagnóstica clínicamente aplicable para los trastornos mentales graves. Los lípidos albergan potencial como marcadores de enfermedades.

Objetivo  

Definir un perfil reproducible de alteraciones de los lípidos en el plasma sanguíneo de pacientes con esquizofrenia (SCZ) independientemente de las variables demográficas y ambientales e investigar su especificidad en asociación con otros trastornos psiquiátricos, es decir, trastorno depresivo mayor (MDD) y trastorno bipolar (DBP).

Diseño, entorno y participantes  

Este fue un análisis de diagnóstico de casos y controles de múltiples cohortes que involucró muestras de plasma de pacientes psiquiátricos e individuos de control recolectados entre el 17 de julio de 2009 y el 18 de mayo de 2018. Los participantes del estudio fueron reclutados como muestras consecutivas y voluntarias en múltiples pacientes hospitalizados y hospitales ambulatorios de salud mental en Europa occidental (Alemania y Austria [DE-AT]), China (CN) y Rusia (RU).

Este fue un análisis de diagnóstico de casos y controles de múltiples cohortes que involucró muestras de plasma de pacientes psiquiátricos e individuos de control recolectados entre el 17 de julio de 2009 y el 18 de mayo de 2018. Los participantes del estudio fueron reclutados como muestras consecutivas y voluntarias en múltiples hospitales de salud mental para pacientes hospitalizados y ambulatorios en Europa (Alemania y Austria [DE-AT]), China (CN) y Rusia (RU). Las muestras y los datos se analizaron desde enero de 2018 hasta septiembre de 2020.

Principales resultados y medidas  

La composición del lipidoma plasmático se evaluó mediante cromatografía líquida junto con espectrometría de masas no dirigida.

Resultados  

Se evaluaron los niveles de lípidos en sangre en 980 individuos (edad media [DE], 36 [DE] años; 510 hombres [52 %]) diagnosticados con SCZ, BPD, MDD o aquellos con un primer episodio psicótico y en 572 controles (edad media [DE], 34 [13] años; 323 individuos masculinos [56%]).

Se encontró que un total de 77 lípidos estaban significativamente alterados entre aquellos con SCZ (n = 436) y los controles (n = 478) en las 3 cohortes de muestra. Las alteraciones fueron consistentes entre las cohortes (CN y RU: [correlación de Pearson] r = 0,75; DE-AT y CN: r = 0,78; DE-AT y RU: r = 0,82; P < 10 −38).

Un modelo predictivo basado en lípidos separó a los pacientes con SCZ de los controles con alta capacidad de diagnóstico (área bajo la curva característica operativa del receptor = 0,86-0,95).

Se encontró que las alteraciones del lipidoma en BPD y MDD, evaluadas en 184 y 256 individuos, respectivamente, eran similares a las de SCZ (BPD: r = 0.89; MDD: r = 0.92; P < 10 −79).

La evaluación de las alteraciones detectadas en individuos con un primer episodio psicótico, así como en pacientes con SCZ que no reciben medicación, demostró solo una asociación limitada con la medicación restringida a lípidos particulares.

Figura: Comparación de las alteraciones del lipidoma del plasma sanguíneo entre 3 trastornos psiquiátricos. A, Número de lípidos asociados a la enfermedad que son comunes (+ +) o diferentes (− +, + −) para los trastornos y comparaciones por pares de proporciones logarítmicas de abundancia de lípidos promedio (cambio de pliegue log2) entre los diferentes trastornos y controles. Los cambios de log2 se promediaron para 3 (para esquizofrenia [SCZ]) o 2 (para trastorno bipolar [BPD] y trastorno depresivo mayor [MDD]) cohortes. Los círculos representan las características lipídicas asociadas a SCZ, BPD y MDD, así como su intersección. La línea diagonal indica y = x. B, Intersección de genes asociados con SCZ, BPD y MDD, considerando solo el subconjunto de 84 genes relacionados con la variación del nivel de lípidos en plasma sanguíneo. Los colores corresponden al pliegue de enriquecimiento, calculado para cada grupo submuestreando grupos aleatorios de genes del mismo tamaño 1000 veces.

Conclusiones y relevancia  

En este estudio, SCZ se acompañó de un perfil reproducible de alteraciones del lipidoma plasmático, no asociado con la gravedad de los síntomas, la medicación y las variables demográficas y ambientales, y en gran parte compartido con BPD y MDD.

Esta firma de alteración de lípidos puede representar un marcador de rasgo de trastornos psiquiátricos graves, lo que indica su potencial para transformarse en un procedimiento de prueba clínicamente aplicable.

Discusión

Al aprovechar el diseño de múltiples cohortes de este estudio de diagnóstico, buscamos alteraciones de lípidos reproducibles en el plasma sanguíneo de pacientes con SCZ y buscamos evaluar su especificidad con respecto a MDD y BPD, allanando el camino hacia una prueba clínicamente aplicable basada en lípidos para diagnóstico psiquiátrico. trastornos Identificamos un conjunto de 77 lípidos asociados de manera significativa y reproducible con SCZ en las 3 cohortes cultural y demográficamente diversas.

Además, demostramos que un modelo multivariante basado en subconjuntos de lípidos anotados separó SCZ de los individuos de control con un rendimiento predictivo (AUROC) superior a 0,9. El rendimiento del modelo no disminuyó cuando se aplicó a una cohorte independiente de primer episodio psicótico, lo que demuestra su buena generalización. Además, el modelo demostró un AUROC superior a 0,9 utilizando de 20 a aproximadamente 150 lípidos como entrada, lo que permite una selección flexible de funciones para futuras aplicaciones clínicas.

Nuestra investigación de MDD y BPD, realizada en paralelo con las mediciones de SCZ, reveló similitudes sustanciales de alteraciones de lípidos entre los 3 trastornos. Este resultado se alinea con las similitudes de alteración de lípidos entre los trastornos informados para clases particulares de lípidos y trastornos individuales. Además, las alteraciones asociadas a SCZ identificadas en nuestro estudio se correlacionaron positiva y significativamente con las alteraciones de lípidos informadas no solo para SCZ sino también para pacientes con MDD y BPD.

Además de las similitudes del efecto del lipidoma, los 3 trastornos muestran una superposición bien establecida de manifestaciones clínicas y factores genéticos subyacentes. Nuestro nuevo análisis de las asociaciones genómicas SCZ, MDD y BPD reprodujo esta superposición y reveló un enriquecimiento significativo de enzimas correspondientes a las clases de lípidos asociadas al trastorno, en línea con hallazgos recientes. Además, los genes asociados con la variación del lipidoma plasmático se superpuso fuertemente con los marcadores genéticos compartidos por SCZ, MDD y BPD, lo que sugiere un vínculo entre los aspectos comunes de los trastornos tanto en la genética como en los fenotipos de lípidos.