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Arquitectura genética de 11 trastornos psiquiátricos importantes a niveles de análisis bioconductual, genómico funcional y genético molecular Resumen Interrogamos la arquitectura genética conjunta de 11 trastornos psiquiátricos importantes a nivel de análisis bioconductual, genómico funcional y genético molecular. Identificamos cuatro factores amplios (del neurodesarrollo, compulsivo, psicótico e internalizante) que subyacen a las correlaciones genéticas entre los trastornos y probamos si estos factores explican adecuadamente sus correlaciones genéticas con los rasgos bioconductuales. Presentamos modelos de ecuaciones estructurales genómicas estratificadas, que usamos para identificar conjuntos de genes que contribuyen de manera desproporcionada a compartir el riesgo genético. Esto incluye genes intolerantes a variantes que truncan proteínas expresados en células cerebrales excitatorias y GABAérgicas que están enriquecidas para la superposición genética en trastornos con características psicóticas. Los análisis de asociación multivariable detectan 152 (20 nuevos) loci independientes que actúan sobre los factores individuales e identifican nueve loci que actúan de manera heterogénea en los trastornos dentro de un factor. A pesar de las correlaciones genéticas de moderadas a altas en los 11 trastornos, encontramos poca utilidad de una sola dimensión del riesgo genético en los trastornos psiquiátricos, ya sea a nivel de correlatos bioconductuales o a nivel de variantes individuales. |
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Los diagnósticos múltiples son la norma para las enfermedades mentales; un nuevo análisis genético ayuda a explicar por qué. El estudio de 11 trastornos psiquiátricos comunes muestra que los subconjuntos comparten la misma arquitectura genética. Esto puede dificultar el tratamiento y hacer que los pacientes se sientan desafortunados y desanimados.
Pero un nuevo y amplio análisis de 11 trastornos psiquiátricos principales ofrece una nueva perspectiva de por qué las comorbilidades son la norma, en lugar de la excepción, cuando se trata de enfermedades mentales. El estudio, publicado esta semana en la revista Nature Genetics, encontró que si bien no existe un gen o un conjunto de genes subyacentes al riesgo de todos ellos, subconjuntos de trastornos, incluidos el trastorno bipolar y la esquizofrenia; anorexia nerviosa y trastorno obsesivo compulsivo; y la depresión mayor y la ansiedad comparten una arquitectura genética común.
“Nuestros hallazgos confirman que la alta comorbilidad en algunos trastornos refleja en parte vías superpuestas de riesgo genético”, dijo el autor principal Andrew Grotzinger, profesor asistente en el Departamento de Psicología y Neurociencia.
En última instancia, el hallazgo podría abrir la puerta a tratamientos que aborden múltiples trastornos psiquiátricos a la vez y ayudar a remodelar la forma en que se dan los diagnósticos, dijo.
“Si tuviera un resfriado, no querría que le diagnosticaran un trastorno de tos, un trastorno de estornudos y un trastorno de dolor en las articulaciones”, dijo Grotzinger. “Este estudio es un trampolín hacia la creación de un manual de diagnóstico que mapee mejor lo que realmente está sucediendo biológicamente”.
Buscando patrones genéticos
Para el estudio, Grotzinger y sus colegas de la Universidad de Texas en Austin, la Vrije Universiteit Amsterdam y otras instituciones colaboradoras analizaron datos de asociación del genoma completo (GWAS) disponibles públicamente de cientos de miles de personas que enviaron material genético a conjuntos de datos a gran escala, como el Biobanco del Reino Unido y el Consorcio de Genómica Psiquiátrica.
Analizaron genes asociados con 11 trastornos, entre ellos: esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad, anorexia nerviosa, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, trastorno de estrés postraumático, consumo problemático de alcohol, TDAH y autismo.
Además, analizaron los datos recopilados a través de dispositivos de seguimiento de movimiento portátiles y los datos de encuestas que documentan los rasgos físicos y de comportamiento. Luego aplicaron nuevos métodos genéticos estadísticos para identificar patrones comunes en todos los trastornos.
Descubrieron que el 70% de la señal genética asociada con la esquizofrenia también está asociada con el trastorno bipolar.
Ese hallazgo fue sorprendente ya que, según las pautas de diagnóstico actuales, los médicos generalmente no diagnosticarán a un individuo con ambos.
También encontraron que la anorexia nerviosa y el trastorno obsesivo-compulsivo tienen una fuerte arquitectura genética compartida y que las personas con una predisposición genética a tener un tipo de cuerpo más pequeño o un IMC (índice de masa corporal) bajo, también tienden a tener una predisposición genética a estos trastornos. .
Como era de esperar, dado que los dos diagnósticos a menudo van juntos, el estudio encontró una gran superposición genética entre el trastorno de ansiedad y el trastorno depresivo mayor.
Al analizar los datos del acelerómetro, los investigadores encontraron que los trastornos que tienden a agruparse también tienden a compartir genes que influyen en cómo y cuándo nos movemos durante el día.
Por ejemplo, aquellos con trastornos de internalización, como la ansiedad y la depresión, tienden a tener una arquitectura genética asociada con poco movimiento a lo largo del día. Los trastornos compulsivos (TOC, anorexia) tienden a correlacionarse con genes asociados con un mayor movimiento a lo largo del día, y los trastornos psicóticos (esquizofrenia y trastorno bipolar) tienden a correlacionarse genéticamente con un exceso de movimiento en las primeras horas de la mañana.
"Cuando lo piensas, tiene sentido", dijo Grotzinger, y señaló que las personas deprimidas a menudo se presentan fatigadas o con poca energía, mientras que las personas con trastornos compulsivos pueden tener dificultades para quedarse quietas.
Una terapia para múltiples trastornos
En total, el estudio identifica 152 variantes genéticas compartidas en múltiples trastornos, incluidos los que ya se sabe que influyen en ciertos tipos de células cerebrales.
Por ejemplo, las variantes genéticas que influyen en las neuronas cerebrales excitatorias y GABAérgicas, que están involucradas en las vías de señalización críticas en el cerebro, parecen ser la base de la señal genética que se comparte entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
Si bien se necesita hacer mucho más para determinar exactamente qué hacen los genes identificados, Grotzinger ve la investigación como un primer paso hacia el desarrollo de terapias que puedan abordar múltiples trastornos con un solo tratamiento.
“Hoy es más probable que a las personas se les receten múltiples medicamentos destinados a tratar múltiples diagnósticos y, en algunos casos, esos medicamentos pueden tener efectos secundarios”, dijo. “Al identificar lo que se comparte en estos problemas, con suerte podemos encontrar formas de abordarlos de una manera diferente que no requiera cuatro píldoras separadas o cuatro intervenciones de psicoterapia separadas”.
Mientras tanto, el simple hecho de comprender la genética que subyace a sus trastornos puede brindar consuelo a algunos.
“Es importante que las personas sepan que no solo tuvieron una terrible tirada de dados en la vida, que no enfrentan múltiples problemas diferentes, sino más bien un conjunto de factores de riesgo que los afectan a todos”.