► Introducción
La infección febril del tracto urinario (ITU) es una infección bacteriana común en niños pequeños, 1 con una evidencia de 19% de cicatriz renal en el seguimiento tardío con scan con ácido dimercaptosuccínico (DMSA) Tc 99m (centellograma). 2
Aunque el pronóstico de un solo episodio de ITU febril suele ser bueno, las principales preocupaciones están relacionadas con los posibles efectos a largo plazo sobre la función renal, secundarios a la aparición de cicatrices renales.
Se ha propuesto la profilaxis antibiótica a largo plazo para reducir la incidencia de ITU con la intención de reducir la cicatriz renal relacionada; sin embargo, no carece de costos y riesgos. El propósito de esta revisión sistemática es determinar si esos costos y riesgos podrían ser compensados por un beneficio al reducir el daño renal permanente en forma de cicatrices pielonefríticas.
Los autores no están de acuerdo en que la prevención de una ITU sintomática o febril única en ausencia de una reducción significativa en la cicatrización garantice hasta 16 años de profilaxis antibiótica continua por paciente 3 junto con la reconsideración de la necesidad de investigación radiológica invasiva para determinar si el reflujo vesicoureteral se ha resuelto.4 La mayoría de los estudios publicados sobre profilaxis antibiótica se han centrado en la reducción del número de ITU, aunque el criterio sustitutivo más apropiado para evaluar la eficacia a largo plazo en función de la función renal, es la prevención de las cicatrices renales post infecciosas, que representan el resultado adverso más importante desde la perspectiva del paciente.
Por lo tanto, se realizó la presente revisión sistemática de la literatura y un meta-análisis para explorar el papel de la profilaxis antibiótica como una medida preventiva en la aparición y el empeoramiento de las cicatrices renales en los niños después de una UTI sintomática o febril, dado que ningún estudio único hasta la fecha ha mostrado diferencias en las tasas de cicatrización como resultado primario.
► Métodos
El metanálisis se llevó a cabo y se informó de acuerdo con los ítems de informes preferidos para revisiones sistemáticas y directrices de metanalisis5; sin embargo, no se registró en un sitio web. Las búsquedas se realizaron en Medline (1946 a agosto de 2016), Embase (1980 a agosto de 2016) y en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) para estudios que informaron sobre ITU, con informes limitados a niños (≤18 años de edad) quienes tenían que estar aleatorizados en un estudio que involucrara el uso de antibióticos profilácticos.
Los niños tenían que estar aleatorizados prospectivamente a un grupo de tratamiento (profilaxis con antibióticos) o a un grupo control (sin tratamiento o placebo). La búsqueda electrónica se complementó con una búsqueda de las bibliografías de los artículos incluidos. Un requisito para la detección de cicatrices renales fue la necesidad de realizar un scan con DMSA con tecnecio al inicio del estudio con una exploración tardía a los 12 meses a 2 años para documentar cualquier cicatriz. El informe del scan con DMSA en los estudios se extrajo en forma manual, ya que no fueron documentados de forma fiable en el Medical Subject Headings de las referencias recuperadas electrónicamente.
El scan DMSA al inicio fue necesario para la detección de la participación parenquimatosa renal de la ITU con un área deficiente de fotones, o cicatrices previas, donde, además de un área deficiente de fotones, la contracción y distorsión de la corteza renal con pérdida de volumen se ve a menudo. La exploración con DMSA tardía fue necesaria para detectar nuevas cicatrices y determinar si la intervención (profilaxis antibiótica) condujo a una reducción del daño parenquimatoso renal. La búsqueda se realizó sin exclusión del idioma de base en la publicación.
La selección del estudio fue realizada por dos revisores independientes (I.K.H. y M.P.) basados en títulos y resúmenes. Se revisó el texto completo de los documentos que parecían cumplir los criterios de selección. El desacuerdo en la selección y la revisión de texto completo se resolvió por consenso. El resultado de la revisión fue la presencia de nueva formación de cicatrices o el empeoramiento de las cicatrices existentes según lo determinado por el scan DMSA.
♦ Métodos estadísticos
Se realizó un metaanálisis de efectos fijos con Mantel-Haenszel, combinando datos entre estudios para probar la eficacia de la intervención (profilaxis antibiótica continua) versus controles (placebo o ningún tratamiento) sobre el riesgo de nuevas cicatrices o el empeoramiento de las cicatrices existentes.
Los análisis estadísticos descriptivos se realizaron utilizando las relaciones de riesgo (RR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% según correspondiera. Se evaluó la heterogeneidad entre los estudios incluidos.
Se realizó un análisis de subgrupos que se restringió a los niños con RVU. Las estadísticas se realizaron con Review Manager versión 5.3 (Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, Copenhague, Dinamarca).
► Riesgo de sesgo
La evaluación del sesgo se realizó de forma independiente por 2 autores del estudio (I.K.H., M.P.) de acuerdo con la Cochrane Collaborative checklist.
Las diferencias se resolvieron mediante discusión. Se utilizaron gráficos en embudo para detectar evidencia de sesgo de publicación. Se realizó un análisis de subgrupos para aquellos niños con RVU, con evaluación de sesgo repetida.
► Resultados
♦ Resultados de la búsqueda
Se identificaron un total de 1398 estudios utilizando los criterios de búsqueda. Después de la eliminación electrónica de duplicados y la selección de títulos y resúmenes, se identificaron 189 estudios potencialmente relevantes para una revisión completa. Se realizó un análisis detallado de estos estudios, incluyendo una revisión de texto completo cuando un artículo podría cumplir con los criterios de selección.
Los estudios publicados en idiomas distintos del inglés fueron traducidos por los autores del estudio que hablaban el idioma con fluidez y el recurso al personal de traducción institucional resultó innecesario. La búsqueda fue realizada en el www.clinicaltrial.
La base de datos del gobierno (26 estudios identificados) no encontró ningún ensayo controlado aleatorizado (ECA) adicional. Siete estudios publicados completaron todos los criterios de inclusión en el metanálisis y fueron seleccionados para la revisión final.
♦ Descripción de los estudios excluidos
Los términos de búsqueda generales fueron diseñados para capturar todos los estudios relevantes posibles. Los artículos más comunes excluidos fueron los comentarios y las revisiones que contenían los términos de búsqueda, artículos duplicados que informaban sobre diferentes aspectos de los mismos estudios, estudios de distintos agentes antibióticos, estudios de adultos y estudios prospectivos comparando a menudo diferentes antibióticos o antibióticos versus intervención quirúrgica sin un control o placebo o ningún grupo de tratamiento. Tres estudios abordaron la hidronefrosis prenatal sin ITU previa. Un estudio se informó en forma abstracta en una reunión como iniciado; sin embargo, una búsqueda de los autores y el título no reveló los resultados publicados.
♦ Descripción de los estudios incluidos
Todos los estudios incluidos en este metanálisis fueron ECA prospectivos. Siete ECA3,7-12 (1427 sujetos) fueron incluidos en el metanálisis sobre el efecto de la profilaxis antibiótica sobre la cicatriz renal relacionada con la ITU. Un subgrupo de metaanálisis fue conducido sobre los estudios incluidos, restringiendo la población a aquellos con RVU documentado (1076 sujetos) para determinar si la profilaxis demostró ser beneficiosa en esta población con mayor riesgo de ITU.
♦ Riesgo de sesgo en los estudios incluidos
El gráfico de riesgo de sesgo demuestra que el principal sesgo es la falta de cegamiento adecuado. Cuatro estudios 7 - 9, 11 no proporcionaron tratamiento en la rama control, mientras que sólo 3 estudios 3, 10, 12 proporcionaron un placebo. Para todos los estudios seleccionados, la cicatriz fue un resultado secundario. El resultado primario siempre fue la recurrencia sintomática o febril de la UTI. Un estudio10 dejó el desempeño y el momento de las exploraciones con DMSA para la detección de cicatrices a discreción del médico tratante, introduciendo un sesgo en términos de selección para la investigación de la formación de cicatrices. En varios estudios, el método de generación de secuencia aleatoria o el método de ocultación de la asignación no estaba claramente identificado. 7, 11 En un estudio, el desgaste y el riesgo de sesgo en la presentación fueron posibles.7 Ninguno de los estudios informó una pérdida para el seguimiento > 10 % en cualquier rama.
♦ Eficacia de las Intervenciones
Siete ECA 3, 7 - 12 (1427 sujetos) fueron incluidos en el metaanálisis, con 6 ECA 3, 7 - 9, 11, 12 (1004 sujetos) incluidos en el subgrupo de metaanálisis restringido a aquellos con RVU. Ambos metaanálisis no mostraron diferencias en la incidencia de la formación de cicatrices entre los grupos con y sin profilaxis (RR agrupada, 0,83; IC del 95%, 0,55-1,26 [cicatriz renal en todos los sujetos]; RR, 0,82; IC del 95%: 0,51-1,31 [cicatriz restringida a sujetos con RUV]). Se observó una nueva cicatrización en el 5,7% de todos los niños y en el 6,3% de aquellos con RVU. No hubo heterogeneidad significativa. Los gráficos en embudo no demostraron evidencia de sesgo de publicación.
► Discusión
La atención de los pediatras e investigadores que estudian la ITU como un factor de riesgo de daño renal se ha centrado en el riesgo de recurrencia de la ITU, más que en el riesgo de cicatriz, como un punto final sustituto para la función renal a largo plazo. A este respecto, casi todos los ECA realizados con la profilaxis antibiótica han asumido que una reducción en las tasas de infección recurrente resultaría en una reducción significativa de la cicatrización. Hasta ahora, ningún ensayo ha demostrado beneficio alguno con respecto a la reducción de la cicatriz renal relacionada con la ITU, aparte del estudio sueco de reflujo.11 En este ensayo de niños con RVU dilatante, las niñas del grupo de vigilancia de control se compararon con el grupo de profilaxis antibiótica, demostrando un aumento significativo en el nuevo daño renal.
Debido a que hasta la fecha no se ha diseñado o potenciado ningún ECA principalmente para evaluar el riesgo de cicatrización, se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis para explorar adicionalmente la posible influencia de la profilaxis antibiótica en la cicatrización. En los> 1400 niños (en su mayoría niñas) estudiados que presentaron ITU febril o sintomática, no hubo influencia significativa de la profilaxis antibiótica en la prevención de la cicatrización, como lo demuestra el metanálisis.
Lo mismo ocurre con el análisis de subgrupos restringido a los 1076 niños con RVU. Además, el riesgo de desarrollar nuevas cicatrices fue bajo, ~ 6%, en la población considerada, con la gran mayoría de riñones evaluados siendo normales en la presentación y al final del seguimiento. Esto indica que la mayoría de los niños con un primer cuadro sintomático o febril de ITU tienen riñones normales (como se ejemplifica en el estudio de Intervención aleatorizado para niños con reflujo vesicoureteral, 3 donde el 96,4% de los 582 niños tenían riñones normales al momento de la inscripción) y no están en riesgo de resultados adversos a largo plazo.
La reducción de las ITU febriles ha sido mínima, siendo el estudio más grande 3 el que requirió de 16 a 22 años de tratamiento con antibióticos para prevenir una UTI sintomática o febril, respectivamente. Dado que el 19% de las infecciones urinarias febriles resultan en cicatrices2, cualquier beneficio clínico de la profilaxis es insignificante. Esta falta de influencia sobre la cicatrización también se confirma por el presente metaanálisis, que no demostró ningún beneficio, a pesar que los estudios combinados documentan 1068 pacientes/año con profilaxis antibiótica.
Además, los resultados de estos metaanálisis respaldan el actual enfoque de vigilancia de las guías publicadas para la investigación y el manejo de las primeras ITU febriles en lactantes y niños pequeños.13 -17 Ellos no abogan por la profilaxis antibiótica de rutina. La Academia Americana de Pediatría, en particular, reconsideró sus directrices sobre ITU a la luz de la intervención aleatorizada para niños con RVU, el mayor ensayo sobre este tema y reafirma las recomendaciones de 2011. 18
Los datos de los registros internacionales de enfermedad renal terminal (ESRD - end-stage renal disease) 19 - 22 muestran que la población con grave riesgo de daño renal crónico son aquellos niños, predominantemente varones, con anomalías congénitas significativas del riñón y del tracto urinario (CAKUT- congenital abnormalities of the kidney and urinary tract), particularmente hipodisplasia, mientras que el riesgo de ESRD después de ITU en niños sanos sigue siendo anecdótico. Las CAKUT son la causa primaria de ESRD y terapia de reemplazo renal (diálisis o trasplante) en niños22, y ahora se detectan en la ecografía prenatal.
Desafortunadamente, al actual saber y entender, no se han realizado estudios aleatorios prospectivos sobre esta población específica. Se reconoce que la velocidad a la que los riñones hipodisplásicos disminuyen en función es lenta 20, 22; las intervenciones que podrían retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica en esta población de niños, incluida la profilaxis antibiótica, no se han evaluado prospectivamente. Además, es necesario entender mucho más acerca de los determinantes genéticos del CAKUT, en particular la hipodisplasia y la propensión a la cicatrización.
Las limitaciones de este metaanálisis se refieren a que la cicatrización es un resultado secundario en lugar de primario en todos los estudios, la ausencia de cegamiento y placebo en la mayoría de los estudios, el rango de edad de las poblaciones estudiadas varían considerablemente, y una proporción desmesurada de niñas en varios estudios. Los puntos fuertes de este metanálisis se relacionan con la búsqueda restringida a los ECA prospectivos con un objetivo bien definido: la cicatrización renal.
Este es un momento emocionante y desafiante en el que ya no es necesario, ni está justificado, investigar excesivamente y tratar a la inmensa mayoría de los niños sanos que tienen una ITU sin complicaciones, sino centrarse en los lactantes y niños que están destinados a experimentar enfermedad renal crónica para determinar por qué medios es posible aliviar su sufrimiento. En niños con o sin RVU y riñones normales, la ausencia de cualquier beneficio estático en la reducción de la cicatrización renal no justifica los posibles efectos secundarios de la exposición a largo plazo a los antibióticos.
⇒ Comentario:
Es bien conocido que la ITU puede ser causa de cicatrices renales. La profilaxis antibiótica en caso de ITU febril en la infancia siempre ha apuntado a disminuir las recurrencias y no a la real causa del deterioro de la función renal que son las cicatrices del parénquima.
La presente revisión sistemática y metaanálisis se han realizado con el objetivo de evaluar la profilaxis antibiótica en relación a las cicatrices renales asociadas con la ITU.
Los resultados no muestran influencia de la profilaxis antibiótica en la prevención de la cicatrización renal al igual que un subanálisis restringido a aquellos niños con RVU.
Se concluyó que la profilaxis antibiótica no está indicada para la prevención de la cicatrización renal después de un primer episodio de ITU sintomática o febril en niños sanos.
Los datos aportados son de suma importancia ya que permiten un planteo diferente frente a un niño sano con un primer episodio de ITU, situación sumamente frecuente en la práctica cotidiana que genera incertidumbre y discrepancias en el manejo.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo