Las infecciones del tracto urinario (ITU) son frecuentes en la infancia. Las ITUs afectan hasta el 3.5% de los niños de los Estados Unidos anualmente. La ITU febril es una infección bacteriana grave debido a su potencial para producir daño renal. No todas las ITUs febriles son pielonefritis agudas (PNA); sólo hasta dos tercios de los niños con una infección urinaria acompañada de fiebre tienen una infección aguda del parénquima, con lesiones agudas en la gammagrafía con ácido dimercaptosuccínico (DMSA), que es el diagnóstico definitivo de PNA.  Una concentración de procalcitonina (PCT) sérica > 0.5 ng/ml predice compromiso renal.

El tratamiento estándar inicial de los lactantes y niños con PNA ha sido el tratamiento con antibóticos por vía intravenosa. En una Revisión Cochrane reciente, Hodson y col. informaron que no hubo diferencias significativas en el riesgo de cicatrices renales entre el tratamiento intravenoso prolongado (8 – 15 días) y el tratamiento secuencial consistente en antibióticos por vía intravenosa (2 - 4 días), seguidos por tratamiento vía oral. Tres estudios prospectivos han sugerido que los niños con PNA  podrían recibir un tratamiento antibiótico completo por vía oral sin aumento del riesgo de cicatrices renales 6 a 12 meses después. Sin embargo, los niños reciben diferentes tratamientos en diferentes partes del mundo y también en diferentes regiones del mismo país.

La hipótesis de los autores fue que el tratamiento antibiótico oral es igualmente eficaz que el tratamiento secuencial con respecto a la presencia de cicatrices renales 6-8 meses después, en niños de 1 a 36 meses de edad con PNA y con lesiones agudas documentadas por gammagrafía con DMSA.

Métodos

Diez unidades pediátricas colaboraron en un estudio prospectivo randomizado para comparar los efectos de los regímenes de antibióticos oral y secuencial en los niños con un primer episodio de PNA. Los pacientes fueron reclutados entre agosto de 2004 y abril de 2008. El estudio se realizó con la aprobación del Comité de Ética de la Dirección de la Clínica Recherche. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de ambos padres.

- Criterios de inclusión
Los lactantes y niños, con edades entre 1 a 36 meses, fueron reclutados de los pacientes que concurrieron a un servicio de emergencias (SE) con una primera ITU febril. La ITU febril se definió como fiebre (≥ 38,5 °C) sin ninguna fuente alternativa para la misma y un análisis de orina positivo (recuento de glóbulos blancos ≥ 105/ml) y gérmenes Gram-negativos en la orina teñida con Gram. Las muestras de orina se obtuvieron por cateterismo en los lactantes o al acecho en niños mayores. Si se utilizaron bolsas estériles de recolección de orina, se requirieron 2 urocultivos consecutivos concordantes. Cuando el análisis de orina fue positivo para leucocitos y para una cepa de bacterias Gram-negativas, se analizó una muestra de sangre para PCT, ya sea directamente mediante un ensayo cuantitativo o mediante el uso de una medición semicuantitativa (resultados dados como ≥ o < 0,5 ng /ml), dependiendo del SE. Sólo se incluyeron a los pacientes con concentraciones de PCT ≥ 0.5 ng/ml. En los casos de mediciones de PCT semicuantitativas, se realizó una medición cuantitativa al siguiente día hábil. Los pacientes tenían hallazgos normales en la ecografía prenatal, sin uropatía conocida, y sin sospecha de uropatía después de un examen ecográfico a la inclusión.

Para una mejor visualización de las lesiones inflamatorias en la fase aguda, la gammagrafía se debería realizar tan pronto como fuera posible después de la aparición de los síntomas, idealmente dentro de los dos días y no más allá de los 10 días. Se decidió realizar DMSA en los primeros ocho días después de la inclusión. Sólo los pacientes con lesiones agudas detectadas en la gammagrafía con DMSA inicial se sometieron a seguimiento y a gammagrafía 6 a 8 meses más tarde.

- Se excluyeron los lactantes y niños con las siguientes características:

• Edad < 1 mes, nacimiento prematuro con una edad corregida < 1 mes, o edad  > 36 meses

• Examen ecográfico inicial que revela uropatía obstructiva, hipoplasia renal, o signos de absceso renal

• Alergia a los fármacos del estudio

• Tratamiento antibiótico recibido en los 5 días previos a la inclusión

• Pacientes juzgados como severamente enfermos (relleno capilar prolongado; presión arterial alta o baja)

• Vómitos o diarrea que podrían haber excluido la administración de antibióticos por vía oral

• Negativa de uno o de ambos padres

• Incomprensión de los padres o adhesión insegura

• Sin Medicaid

- Secundariamente, se excluyeron a los lactantes y niños con los siguientes:

• Urocultivo sin bacterias, con más de un tipo de bacteria, o con bacterias resistentes a los antibióticos del estudio

• Concentración de PCT sérica < a 0,5 ng/ml después de la medición cuantitativa

• Gammagrafía con DMSA inicial normal

• Recurrencia de pielonefritis antes de la segunda gammagrafía con DMSA

- Randomización
Todos los pacientes del estudio fueron incluidos luego del diagnóstico de problable pielonefritis en su primera consulta en el servicio de emergencias, antes de los resultados del urocultivo y de la gammagrafía con DMSA. Inmediatamente después del reclutamiento, se utilizó un código generado por computadora (web limpia) para asignar a los pacientes a recibir el tratamiento oral o el tratamiento secuencial. La aleatorización fue bloqueada y estratificada de acuerdo a los centros y a la edad a la inclusión (≤ 1 año/ > 1 año). En el grupo oral, los pacientes recibieron cefixima durante 10 días, que consistió en una dosis inicial doble (8 mg / kg) administrada en el SE seguida por 4 mg/kg dos veces al día. En el grupo secuencial, los pacientes recibieron 50 mg/kg de ceftriaxona intravenosa una vez al día por 4 días seguido por 4 mg/kg de cefixima por vía oral dos veces al día durante 6 días. El tratamiento antibiótico se inició después de que las muestras de orina y de sangre fueron analizadas y se había realizado el examen ecográfico. En ambos grupos, se les dio a los padres los frascos de cefixima antes del alta hospitalaria.

Dependiendo de los protocolos locales, los niños fueron admitidos en las primeras 12 horas y luego fueron tratados en forma ambulatoria o como pacientes hospitalizados a discreción del médico tratante.

- Seguimiento
Durante los primeros días de tratamiento, se tomó la temperatura cada 6 horas hasta la apirexia (< 38 °C) persistente por más de 24 horas. También se observó el número de deposiciones por día. Todos los pacientes tuvieron una visita de seguimiento al 4º día. Los datos de la temperatura y del número de deposiciones se recolectaron en este momento. Los pacientes con fiebre persistente al 4º día tuvieron un segundo análisis de PCT y de orina realizados.

Después de completarse los primeros 10 días de tratamiento, los niños permanecieron con profilaxis  antibiótica (cotrimoxazol si era posible, u otro antibiótico adaptado para prevenir la resistencia bacteriana) hasta que la cistografía miccional (CGM) pudo llevarse a cabo (dentro del mes). La profilaxis antibiótica se interrumpió si la CGM era normal. Los pacientes luego fueron seguidos por su médico local, quien informó a los centros de estudio en los casos de pielonefritis recurrente.

- Gammagrafía renal con DMSA
Los pacientes fueron sometidos a una primera gammagrafía con DMSA dentro de los 8 días a partir de la inclusión. Las pruebas renales con 99mTc-DMSA se realizaron 3 a 4 horas después de la inyección de una dosis de DMSA de acuerdo al peso. Se definió como pielonefritis aguda por centellografía a la presencia de áreas focales o difusas con disminución de la captación de DMSA, sin evidencia de pérdida cortical. Todas las exploraciones renales fueron revisadas en segundo lugar por dos expertos en medicina nuclear independientes, que desconocían el tratamiento que tenían asignados los pacientes. Sólo para aquellos pacientes con resultados anormales en la fase aguda de la gammagrafía, se programó otra gammagrafía 6 a 8 meses después para detectar cualquier daño renal en el sitio de la pielonefritis original.

- Métodos estadísticos
Se realizó un análisis exploratorio del riesgo de daño renal según la edad, el sexo, el valor del PCT, y la presencia de reflujo vesicoureteral (RVU) en ambos grupos de tratamiento. Para probar la no inferioridad con respecto a la incidencia de daño renal del tratamiento antibiótico por vía oral en comparación con la terapia secuencial, el tamaño de la muestra del estudio se determinó asumiendo una tasa de incidencia de cicatrización renal del 20% en los 2 grupos y un margen de equivalencia del 10%. Los riesgos α y β se fijaron respectivamente en 5% y 10%. Mediante el uso de un método de estudio de 2-caras, se determinó un tamaño muestral de 349 sujetos por grupo.

Los datos categóricos de los grupos de estudio se compararon utilizando prueba de x2 o prueba exacta de Fisher, según correspondiera. Los datos cuantitativos se compararon utilizando la prueba de rangos de Wilcoxon. La hipótesis de no inferioridad del tratamiento oral en comparación con el tratamiento secuencial fue evaluada por la computación del intervalo de confianza del 95% (IC 95%) de la diferencia de la incidencia de cicatrices renales, y determinando si contenía el margen de no inferioridad (no rechazo de la hipótesis de inferioridad) o no (rechazo de la hipótesis de inferioridad y aceptación de la hipótesis de no inferioridad en un nivel de 95%).

Resultados

Los SEs pediátricos que participaron en el estudio reclutaron a 171 niños con un primer caso de PNA. Los niños fueron distribuidos aleatoriamente en el grupo de tratamiento oral (cefixima, n = 85) o en el grupo de tratamiento secuencial (n =86). No hubo diferencias significativas en las características demográficas y clínicas entre los 2 grupos.

La concentración media de PCT sérica en el grupo de tratamiento oral no fue diferente de la del grupo de tratamiento secuencial. Todos los pacientes tenían un examen ecográfico antes de la aleatorización, y ninguno tenía signos de uropatía obstructiva, hipoplasia renal o absceso renal.

Se aisló Escherichia coli de la orina del 100% de los niños. Por lo tanto, sólo 1 de las 161 E.coli aisladas fue resistente a todos los β-lactámicos.

Cincuenta y dos niños que habían sido aceptados en el estudio fueron posteriormente eliminados durante las primeras semanas. Ciento diecinueve niños, que habían sido correctamente asignados a un grupo de tratamiento, tuvieron una gammagrafía anormal inicial y  fueron sometidos a un análisis de intención de tratar (ITT). Ellos fueron programados para una gammagrafía de seguimiento 6 a 8 meses más tarde. De éstos, 23 pacientes no completaron el estudio. En el análisis ITT, los niños que tenían un resultado anormal en la gammagrafía inicial, pero que no se sometieron a la gammagrafía de seguimiento fueron considerados como portadores de cicatrices renales. Completaron el estudio 96 niños en los que se midió la incidencia de daño renal (por protocolo de análisis, PPA).

Resultado primario: cicatrización renal

Los dos grupos no fueron significativamente diferentes entre sí, ya sea por ITT o PPA. En el análisis ITT, la incidencia de daño renal fue del 41% (IC 95%: 28,7% - 53,3%) para los niños en el grupo de tratamiento oral y del 44,8% (IC 95%: 32% - 57,6%) en el grupo de tratamiento secuencial (diferencia de riesgo: -3,8%; IC 95%: -21,6% a 13,9%). En PPA, la frecuencia de cicatrización renal fue del 30,8% (IC 95%: 18,3% - 43,3%) en el grupo de tratamiento oral y del 27,3% (IC 95%: 14,1% - 40,5%) para el grupo de tratamiento secuencial (diferencia de riesgo: +3,5%; IC 95%: -14,7% a 21,7%).

En el PPA, la incidencia de cicatrices en los dos grupos de tratamiento no difirió entre los niños de < 1 año y los niños de 1 a 3 años. La incidencia de cicatrización tampoco difirió con respecto al sexo. En el subgrupo de 10 niños < 3 meses, no hubo lactantes con cicatrices renales en el grupo oral (n = 4), y si 2 lactantes con daño renal (n = 6) en el grupo secuencial.

Seguimiento

- Duración de la fiebre
El tiempo de apirexia no difirió entre los dos grupos de tratamiento (mediana: 24 horas). Sólo 2 pacientes presentaron fiebre al 4º día. Ambos niños fueron excluidos del estudio por violación del protocolo antibiótico. El primer análisis de orina de un niño reveló una cepa de E. coli resistente a todos los β-lactámicos, y recibió otro tratamiento con antibióticos. El segundo niño también tenía  gastroenteritis y recibió un tratamiento con ceftriaxona más largo que el del protocolo de estudio estándar. Ningún niño recibió algún otro tratamiento, y los 2 grupos no difirieron en la tasa de hospitalización.

- Efectos secundarios
Dos niños no toleraron la cefixima por vómitos y se modificó el tratamiento a una terapia parenteral. Un niño con sepsis aparente recibió ceftriaxona por vía intravenosa en lugar de cefixima por vía oral.

Un niño en el grupo de tratamiento oral tuvo una PNA recurrente 3 días después del final del tratamiento. Su concentración de PCT fue de 7 ng/ml, y se produjo apirexia 24 horas después de comenzar el tratamiento oral. En su análisis de orina, la cepa de E coli no era resistente a la cefixima.

- Procalcitonina sérica
La concentración media de la PCT sérica fue mayor en los niños con daño renal (n = 28; mediana: 3,2 ng/ml; cuartiles: 1.08 a 12.1 ng/ml) que en los niños sin cicatrices renales (n = 66; mediana: 1,7 ng/ml: cuartiles: 1 - 4.1 ng/ml, p = 0,002).

- RVU
Se realizó cistografía miccional en 152 niños, de los cuales en 40 se encontró RVU (26,3%). Se hallaron 7 casos de RVU grado I, 18 grado II, 10 grado III, y 5 casos de grado IV. En el subgrupo de acuerdo al protocolo, se detectó RVU en 22 de los 95 niños (un niño no tenía CGM). Independientemente del grado del RVU, el daño renal fue similar para los niños con o sin RVU. Sólo 2 de los 5 niños con RVU grado IV completaron el estudio, y ambos tenían cicatrices renales en la gammagrafía de seguimiento.

Discusión

Este estudio clínico multicéntrico aleatorizado comparó un curso de 10 días de cefixima vía oral  con un curso de 4 días de ceftriaxona intravenosa seguida de un curso de 6 días de cefixima oral para el tratamiento de niños de 1 a 36 meses de edad que presentan un primer caso de PNA asociada con daño renal, como se determinó mediante gammagrafía precoz. Los autores no encontraron ninguna diferencia entre los 2 grupos en la prevalencia de cicatrices renales detectadas 6 a 8 meses después de la infección.

No existe actualmente un tratamiento antibiótico disponible capaz de prevenir el daño renal después de una PNA. Las frecuencias de daño renal en los grupos de tratamiento de este estudio son comparables con las de estudios anteriores, que reportaron frecuencias de cicatrización renal del 15% al 20%, y del 45% al 60%. Sin embargo, no es posible concluir si el tratamiento por vía oral es no inferior debido a que el estudio de los autores  carece de suficiente poder estadístico. Se han reportado tres estudios pediátricos prospectivos previos que compararon el tratamiento oral y el tratamiento secuencial con respecto a la incidencia de daño renal detectado por gammagrafía con DMSA. Los autores del presente estudio consideraron sólo a aquellos niños con un primer episodio de PNA y una gammagrafía anormal de fase aguda en estos estudios. En el estudio de Hobermanet y col., 15 de 100 niños en el grupo oral con gammagrafía aguda anormal tuvieron cicatrices renales y 11 de 87 (12,7%) en el grupo con tratamiento secuencial. En el estudio de Montini y col., 26 de 96 (27,1%) niños en el grupo oral y 33 de 100 en el grupo secuencial tuvieron daño renal. En el estudio de Neuhaus y col., 18 de los 64 niños (28,1%) en el grupo oral y 22 de 55 niños (40%) en el grupo secuencial tuvieron cicatrización renal definitiva.

Debido a que se ha reportado que las altas concentraciones séricas de PCT se correlacionan con defectos renales agudos detectados por gammagrafía con DMSA inicial, los autores utilizaron la concentración sérica de PCT para identificar a los niños con alto riesgo de sufrir compromiso renal. Debido a que uno de los criterios de inclusión fue un valor de PCT ≥ 0,5 ng/ml, el 85,4% de los pacientes de este estudio tuvo gammagrafías positivas de fase aguda. En los 3 estudios previos, el 61,1%, 60,5% y 63,3% de los niños, respectivamente, con ITUs febriles tuvieron una gammagrafía de fase aguda anormal.

De acuerdo con lo reportado previamente, los autores hallaron que las concentraciones séricas de PCT fueron significativamente mayores en los niños que desarrollaron cicatrices que en aquellos con anormalidades agudas pero sin daño definitivo. Por esta razón, el monitoreo de los niveles de PCT en los niños afectados por PNA podría ayudar a identificar a las personas en riesgo de complicaciones renales incluso en ausencia de sospecha o documentación de uropatía.

Todos los patógenos aislados en este estudio fueron E. coli, que suele ser el principal patógeno aislado en la UTI, pero no el único. Los autores incluyeron solamente ITUs con bacilos Gram-negativos (excluyendo Enterococcus), niños sin tratamiento antibiótico durante los 5 días previos a su inclusión, y niños sin uropatía conocida (riesgo limitante para Pseudomonas, por ejemplo). Por lo tanto, sólo 1 de los 161 aislamientos E. coli fue resistente a todos los β-lactámicos. El tratamiento antimicrobiano con cefixima es una opción segura, siempre que la probabilidad de infección con una cepa de E. coli resistente a las cefalosporinas de 3º generación siga siendo baja. Se eligió repetir el urocultivo al 4º día sólo para los niños que permanecían febriles. En los 3 estudios previos, el urocultivo fue estéril para todos los niños después de 24 horas a 3 a 4 días de tratamiento, excepto para 2 niños en el estudio de Montini y col. en los cuales se encontró Pseudomonas en la segunda prueba de orina con E. coli en la primera, pero incluso en estos casos, los antibióticos se continuaron según el protocolo. En el estudio de los autores, los hemocultivos no fueron sistemáticos, y por lo tanto se desconoce la incidencia de bacteriemia.

Mientras que los resultados normales en la ecografía no excluyen la presencia de reflujo de alto grado, se ha reportado que las anomalías ecográficas se correlacionan con la severidad del reflujo. Para incluir sólo a los niños con un bajo riesgo de uropatía, se seleccionaron a los pacientes con una ecografía prenatal normal y con un examen ecográfico normal al momento del diagnóstico de PNA. Esto puede explicar por qué sólo 5 niños en este estudio tenían reflujo de alto grado (grado IV o V) y por qué, con este pequeño número, la incidencia de daño renal no se correlacionó con el RVU.

En Francia, casi todas las unidades siguen las recomendaciones del 2007 de la Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé y tratan la PNA en los niños con un tratamiento parenteral inicial seguido por antibióticos vía oral. Por esta razón, fue difícil incluir una muestra suficientemente grande como para alcanzar el nivel necesario de significación estadística. Además, 10 pacientes no fueron seguidos, y 12 pacientes retiraron su consentimiento. El elevado número de pacientes que abandonaron el estudio podría reflejar la falta de voluntad de los padres y de sus hijos para participar en ensayos clínicos prospectivos, sobre todo cuando los estudios duran varios meses e incluyen procedimientos que se perciben como invasivos. Tales preocupaciones reducen considerablemente el número de pacientes en el PPA.

Conclusiones

Los resultados de los autores apoyan el uso de un tratamiento completo con cefixima vía oral para los primeros episodios de PNA que implican una cepa bacteriana gran negativa en lactantes y niños de 1 mes a 3 años de edad sin alteraciones urológicas y sin deterioro clínico hemodinámico. Este tratamiento puede ser propuesto  para niños con concentraciones séricas de PCT > 0.5 ng/ml con alto riesgo de compromiso renal, como se determina por gammagrafía de fase aguda, y también para los niños que tienen menores concentraciones de PCT, a pesar de su bajo riesgo de afectación renal aguda. El tratamiento oral puede facilitar el tratamiento ambulatorio de los niños pequeños con PNA porque reduce el costo, la interrupción familiar y la exposición a enfermedad nosocomial.

Comentario: Este estudio demuestra la eficacia del tratamiento completo con cefixima vía oral en los pacientes con un primer episodio de PNA por E.coli sin patología renal previa, en comparación con la terapia secuencial IV/oral. Nuevos estudios serán necesarios para avalar esta modalidad de tratamiento, que podría ser sumamente útil para disminuir la tasa de hospitalizaciones, la resistencia bacteriana y para facilitar la administración del tratamiento completo en el ámbito familiar con disminución de los costos en salud.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol