La infección del tracto urinario (ITU) febril es una de las patologías pediátricas más frecuentes. A pesar de su ocurrencia habitual, su diagnóstico y manejo siguen siendo un reto, ya que la localización de la ITU en niños es a veces dificultosa. Los parámetros clínicos como fiebre y dolor en flanco, y marcadores de laboratorio como velocidad de sedimentación (VSG), proteína C-reactiva (PCR), y recuento de glóbulos blancos son inespecíficos y no pueden diferenciar pielonefritis aguda (PNA) de ITU sin afectación renal, especialmente en niños pequeños. Esta distinción es importante, ya que la PNA se asocia con daño irreversible del parénquima (cicatrices), eventual desarrollo de hipertensión arterial (HTA) y falla renal crónica; por lo tanto, el manejo óptimo de la ITU requiere la detección temprana de la infección renal. Hasta el presente, la gammagrafía renal con ácido dimercaptosuccínico-Tc 99 (DMSA) es considerada el método estándar para el diagnóstico de PNA y evaluación de la extensión y progresión del daño del parénquima renal.
Varios estudios han demostrado que la susceptibilidad al daño renal por ITU disminuye con la edad. En particular, se ha reportado que los niños < de 1 año de edad tienen mayor riesgo de secuelas renales. Estos resultados han dado lugar a diferentes criterios para la evaluación y el tratamiento de los niños con 1º episodio de ITU febril, con evaluación más agresiva en < de 1 año, en comparación con niños mayores (en particular > 5 años de edad). El objetivo de este estudio prospectivo fue evaluar la asociación entre la edad y las características clínicas y biológicas de los niños con 1º episodio de ITU febril que desarrollan PNA y cicatrices renales.
Métodos
Diseño del estudio
Se incluyeron en este estudio prospectivo a todos los niños con 1º ITU febril admitidos en el Departamento de Pediatría de la Universidad de Udine (Udine, Italia) entre enero de 1999 y diciembre de 2002. Los niños se evaluaron directamente en la clínica o fueron remitidos por los pediatras de cabecera. Los pacientes con historia de ITU febril previa o con anomalías del tracto urinario conocidas fueron excluidos.
Se definió ITU febril como urocultivo positivo (único microorganismo con recuento de ≥ 105 UFC/ml) en un niño febril (temperatura ≥ 38° C) sin otros signos más que dolor abdominal/en flanco y, en < 1 año de edad, irritabilidad, vómitos, problemas de alimentación, o falta de ganancia de peso. Las muestras de orina se recogieron al acecho o por sonda vesical.
Todos los pacientes fueron tratados inicialmente con antibióticos endovenosos (ceftriaxona) por 1 a 5 días, seguido de tratamiento oral en base a las pruebas de sensibilidad del urocultivo. En general, la duración del tratamiento antibiótico fue de 10 días.
Se realizó una tomografía computada con emisión de fotón único (SPECT) con DMSA renal dentro de los primeros 5 días del diagnóstico de ITU para detectar compromiso agudo del parénquima renal. Se realizó CUGM después de 1 mes para detección y clasificación del reflujo vesicoureteral (RVU), en los niños cuyos padres dieron consentimiento (90%). De los niños con resultados positivos en el 1º scaneo con DMSA, dos tercios se sometieron a seguimiento con una segunda exploración a los 6 meses para identificar daño renal permanente (cicatrices). El estudio de seguimiento con DMSA no se realizó en niños cuyos padres se negaron o en aquellos con anormalidades menores o sin alteraciones en la primera exploración con DMSA. Tampoco en los niños con resultados positivos en el 1º scaneo y nuevo episodio de ITU durante el intervalo de 6 meses. La distribución por edad de ambos grupos de niños fue similar. Todos los niños examinados tuvieron lesiones renales reversibles total o parcialmente en el scaneo tardío con DMSA, lo que confirmó retrospectivamente el diagnóstico de PNA y excluyó cicatrices renales preexistentes.
Evaluación clínica y de laboratorio
Los datos clínicos registrados incluyeron temperatura corporal y días de fiebre antes del diagnóstico de ITU. La evaluación de laboratorio se realizó al ingreso e incluyó recuento de glóbulos blancos, VSG, PCR, análisis de orina y urocultivo.
Estudios por imágenes
Se realizó a los niños SPECT renal con DMSA dentro de los 5 días posteriores a la admisión y se repitió a los 6 meses si los resultados del 1º estudio indicaban lesión renal aguda.
El estudio se consideró positivo para lesión renal aguda cuando al observarse áreas focales, multifocales o difusas con disminución de la captación de DMSA en el riñón, sin pérdida de volumen. Se realizó diagnóstico de cicatrices renales al observar ≥ 1 área de disminución de captación focal con contracción y pérdida de volumen de la corteza renal. Cada lesión presente en el último escaneo se comparó con los primeros resultados de la exploración mediante análisis topográfico.
Se realizó CUGM para la detección y clasificación del RVU 1 mes después de la infección aguda. Los cistogramas se obtuvieron con técnicas radiográficas standard. Los estudios fueron leídos por un único radiólogo para reducir la variabilidad interobservador.
Análisis estadístico
Se calcularon las distribuciones de frecuencias para los participantes del estudio según características clínicas (edad, sexo, días de fiebre antes del diagnóstico, y temperatura corporal media diaria) y de laboratorio (VSG, PCR, RVU, y recuento de glóbulos blancos). Las asociaciones entre edad y otras variables se evaluaron con test x2.
Las asociaciones entre resultados positivos del estudio con DMSA en fase aguda y cada una de las variables se evaluaron 1º mediante análisis univariado y medidas con odds ratio crudos (ORs). La significancia estadística de estas asociaciones se indicó mediante intervalos de confianza del 95% (IC 95%) y valores de P. Se realizó análisis multivariado para el control de los potenciales efectos de confusión de cada variable en las asociaciones entre resultados positivos del estudio con DMSA en fase aguda y los demás factores. El modelo multivariado incluyó términos para edad, sexo, VSG, PCR, RVU, recuento de glóbulos blancos, duración de la fiebre previo al diagnóstico y temperatura media diaria. Los ORs ajustados, IC del 95%, y los valores de P se presentaron sólo para las variables que se asociaron significativamente con resultados positivos en el estudio con DMSA agudo. La existencia de una tendencia lineal en la asociación entre edad y resultado positivo con DMSA se evaluó utilizando la edad como variable continua; el valor de P se presentó para la prueba de tendencia.
Por último, entre los niños con resultados positivos en el estudio con DMSA en fase aguda, el riesgo de resultado positivo en el seguimiento a los 6 meses se evaluó según grupos de edad y presencia de RVU. Se utilizó un modelo de regresión logística con la edad y RVU como variables independientes, principales factores de interés. Los resultados de este modelo se expresaron como ORs ajustados, IC 95%, y valores de P. La tendencia lineal para edad se realizó incluyendo a la misma en el modelo como una variable continua.
Resultados
Un total de 316 niños (223 niñas y 93 niños) de 1 mes a 14 años de edad (media: 1.6 años) se enrolaron en el estudio. De éstos, 190 (60%) eran < 1 año de edad, 99 (31%) tenían entre 1 y 4 años, y 27 (9%) entre 5 y 14 años de edad.
No hubo diferencias significativas entre los 3 grupos de edad con respecto a VSG, duración de la fiebre antes del diagnóstico de ITU, o frecuencia de RVU. El radio mujer/hombre fue ligeramente a favor de las niñas para los pacientes < 1 año de edad y aumentado fuertemente en niños mayores. La proporción de niños con PCR ≥ 102 mg/L y temperatura > 39.5° C fue mayor en niños ≥ 1 año de edad, en comparación con niños más pequeños.
De los 316 niños incluidos, 187 (59%) tuvieron resultados positivos en el estudio con DMSA en la fase aguda de la infección. La probabilidad (odds) de resultados positivos aumentó significativamente con la edad, siendo casi 3 veces mayor en niños de 1 a 4 años de edad y aproximadamente 4,5 veces mayor en niños ≥ 5 años de edad que en niños < 1 año.
Se halló un aumento del riesgo de resultados positivos en el estudio con DMSA en niños con VSG ≥ 68 mm/hora, en comparación con aquellos con VSG < 45 mm/hora. También aumentó significativamente con el aumento de los niveles de PCR. Los niños con recuentos de glóbulos blancos > 15 000 células/µl fueron 1,8 veces más susceptibles de tener un resultado positivo en el escaneo con DMSA que aquellos con recuentos de glóbulos blancos <11 000 células/µl. Los niños que tuvieron fiebre por ≥ 2 días antes del diagnóstico tuvieron un riesgo 25% mayor de resultados positivos con DMSA. Los niños con temperaturas máximas de > 38,5 ° C tuvieron mayor riesgo de resultados positivos, en comparación con niños con temperaturas de < 38° C. Se observó una asociación positiva entre resultado positivo en el estudio con DMSA en fase aguda y la presencia de RVU.
Las asociaciones independientes entre edad, PCR, recuento de glóbulos blancos y RVU con los resultados positivos en el estudio con DMSA en fase aguda se confirmaron con análisis multivariado. Los niños de 5 a 14 años de edad tuvieron mayor probabilidad de resultados positivos en el escaneo que los niños < 1 año, después de controlar otros factores. El riesgo de resultados positivos en el estudio con DMSA pareció aumentar linealmente con la edad.
De los 187 niños con resultados positivos en fase aguda, 123 se sometieron a gammagrafía después de 6 meses. El 65% (n=80) mostró completa normalización de las lesiones renales y 35% (n=43) mostró cicatrices renales. Luego del ajuste para la presencia de RVU, los niños ≥ 5 años tuvieron un importante aumento del triple en la probabilidad de resultados positivos en el estudio con DMSA, en comparación con niños < 1 año. El riesgo para los niños de 1 a 4 años de edad no fue estadísticamente significativo. Se observó una tendencia lineal para la edad. Después de controlar por edad, el RVU no se asoció significativamente con daño renal.
Discusión
Ante un episodio de ITU febril, una de las principales preocupaciones es la identificación de pacientes con riesgo de daño renal permanente. Utilizando la gammagrafía, muchos estudios han demostrado que no todos los niños con ITU febril tienen localización de la infección en el parénquima renal.
El estudio de los autores se realizó con 316 niños < 14 años de edad con un 1º episodio de ITU febril. En esa área, los pediatras de familia en general derivan a todos los pacientes con ITU febril a la clínica para evaluación, realización de estudios y tratamiento. Por tanto, se consideró a esta población en estudio como representativa. Dado que se focalizó en la localización renal, se excluyeron a los niños con ITU previa y con malformaciones del tracto urinario conocidas. Además, todas las lesiones renales agudas en el estudio con DMSA de seguimiento mostraron regresión total o parcial, lo que confirma el diagnóstico de PNA.
Hasta la fecha, la gammagrafía con DMSA es considerada la técnica de imagen estándar para detección y evaluación de PNA y daño renal en niños. Durante la infección aguda, el área de baja captación del marcador refleja el grado de inflamación e isquemia. Se estima que el 60% de los pacientes con ITU febril tienen PNA; en esta población en estudio el 59% de los niños presentaron PNA documentada por estudio con DMSA, lo que confirma que no todos los niños con ITU tienen localización de la infección en el parénquima renal.
En la práctica clínica, los reactantes de fase aguda (VSG, PCR, y recuento de glóbulos blancos) se usan comúnmente en el intento de diferenciar entre ITU alta o baja. Los niveles de PCR han demostrado tener una buena sensibilidad pero baja especificidad para el diagnóstico de infección del parénquima. Recientemente la procalcitonina, un nuevo marcador de infección, ha demostrado ser más efectiva en la discriminación de ITU febril con afectación renal de aquellas sin daño y en la predicción de cicatrices renales posteriores.
En el estudio de los autores, los niveles de PCR tuvieron mejor correlación con la afectación renal en la fase aguda de la ITU. Aunque los niveles medios de PCR fueron mayores en pacientes con localización renal de la infección, existió una amplia superposición de valores entre los niños con estudios con DMSA patológicos y normales, lo que confirma la baja especificidad de este parámetro. Todas las exploraciones con DMSA fueron patológicas sólo en el grupo de pacientes con niveles de PCR > 200 mg/L.
Muchos estudios han demostrado que el RVU no es un requisito previo para el compromiso renal en niños con ITU febril y que las cicatrices renales se pueden observar incluso sin RVU. En este estudio, aunque la presencia de RVU se asoció con mayor riesgo de lesiones renales en la fase aguda de la ITU, el 61% de los niños con resultados positivos iniciales en el escaneo con DMSA no tenían RVU. Estos resultados confirman que una gran proporción de ITUs febriles ocurre en ausencia de RVU. En la identificación del compromiso renal durante una ITU febril, la fiebre de alto grado (≥ 39,5° C) se reveló como el mejor marcador de PNA.
El daño renal inicial por PNA puede conducir al desarrollo de una cicatriz renal irreversible en el 40% a 60% de los niños afectados. En la población de este estudio, la incidencia de cicatrices renales fue del 35%. Esto puede ser subestimado, ya que no a todos los niños se les repitió el estudio con DMSA. En la experiencia de los autores, los padres de niños con lesiones renales importantes en el estudio con DMSA durante una ITU febril rara vez rechazan la posibilidad de repetir esta exploración para detección de cicatrices. Es probable que los autores perdieran sólo a los pacientes con lesiones menores en la exploración de fase aguda que no mostraran cicatrices en el seguimiento con DMSA.
Los lactantes menores de 12 meses de edad han sido considerados de mayor riesgo para daño renal agudo y escaras renales posteriores en relación con niños mayores. Esto ha permitido un tratamiento más agresivo y un enfoque diferente en la evaluación de lactantes con ITU; probablemente esta opinión se basó en el hecho de que estudios previos incluyeron a niños muy pequeños, en su mayoría varones, con RVU grave y displasia renal congénita.
La creencia de que la edad menor a un año es un factor de riesgo de daño renal ha sido discutida en varios estudios. Benador y col. investigaron la incidencia de lesiones renales en niños de 0 a 16 años de edad y mostraron que el riesgo de daño renal agudo y permanente secundario a ITU no disminuía con la edad. Lin y col. reportaron una mayor incidencia de PNA en niños mayores (1-17 años), mientras que el daño renal fue igualmente frecuente en los diferentes grupos etarios. Del mismo modo, y Ataei y col. hallaron cambios inflamatorios agudos en el estudio con DMSA en el 78.8% de los niños > 5 años de edad admitidos con un 1º episodio de ITU sintomática. Los autores plantearon la hipótesis de que este hallazgo podría atribuirse a los diferentes criterios utilizados para la admisión de lactantes y niños mayores.
En este estudio, los niños > 5 años de edad tuvieron un mayor riesgo de PNA que los < 12 meses. Además, se encontró que el riesgo de escaras renales fue aumentando en niños mayores, con una correlación positiva entre la edad y el riesgo de lesión renal. La presencia de RVU no se asoció con daño renal. Cabe señalar que esta población tenía características similares con respecto a la incidencia de RVU y duración de la fiebre antes del diagnóstico, lo que excluye 2 potenciales sesgos de selección. Es poco probable que el riesgo de compromiso renal en niños mayores pueda atribuirse a demoras en el diagnóstico y en el tratamiento.
Se destaca la importancia pronóstica del compromiso del parénquima renal en la ITU febril. Sólo los niños con lesiones agudas del parénquima renal son susceptibles de desarrollar cicatrices y complicaciones asociadas. Por lo tanto, la observación de una menor incidencia de compromiso renal en la fase aguda de la ITU en niños pequeños sería relevante. Datos experimentales en animales mostraron que la reacción inflamatoria a infecciones bacterianas desempeña un papel importante en la patogénesis de las lesiones renales. En el estudio de los autores, los valores de los parámetros de inflamación en fase aguda fueron más altos en niños mayores y se correlacionaron con afectación renal. Durante la ITU, la menor reacción inflamatoria que se produce en los lactantes podría proteger del daño renal agudo y permanente. En el primer paso de una ITU, los uropatógenos son reconocidos por receptores epiteliales tipo Toll-4 (TLR4) a través de mecanismos que involucran factores de virulencia específicos. La células epiteliales activadas responden a la infección local con liberación de múltiples citoquinas, quemoquinas, y otros factores celulares de la respuesta inmune innata. Recientemente, Ragnarsdóttir y col. demostraron una expresión reducida del TLR4 en los niños que desarrollaron bacteriuria asintomática más que enfermedad sintomática. Por otra parte, en pacientes con ITU febril, se observó un aumento de expresión del TLR4 en relación con la presencia de daño renal en el estudio de seguimiento con DMSA. En base a estos resultados, podría especularse que los lactantes tendrían cierto grado de inmadurez de la respuesta inmune innata y señalización de TLR4, esencial para la defensa de la mucosa. Como resultado, los lactantes podrían tener activación incompleta de la cascada inflamatoria, que podría protejerlos del daño renal agudo y permanente. Esta observación debe ser confirmada con estudios posteriores.
Conclusiones
Aunque no todas las ITU febriles tienen localización en el parénquima renal en el estudio con DMSA de fase aguda (PNA), una proporción significativa de niños con resultados positivos ante un primer episodio de PNA podría desarrollar escaras renales. El análisis de los reactantes de fase aguda utilizados comúnmente no son específicos para la detección de compromiso renal; la fiebre representa el mejor marcador clínico de PNA, y la presencia de RVU no identifica la población de riesgo para PNA y daño renal. Por otra parte, los autores confirman que los lactantes con ITU febril tienen un menor riesgo de infección con localización en el parénquima y daño renal, en comparación con niños de 1 a 14 años.
Comentario
La infección del tracto urinario es una de las patologías pediátricas más frecuentes, y su diagnóstico y tratamiento están básicamente dirigidos a evitar el daño renal agudo y la formación de cicatrices renales. Ante una ITU febril, el manejo suele ser más agresivo en niños pequeños por ser considerados más vulnerables al daño renal permanente, además de presentar mayor riesgo de bacteriemia. En este estudio, sin embargo, se observó menor riesgo de infección con daño renal en lactantes que en niños mayores, probablemente relacionado con inmadurez de la respuesta inmune innata que disminuiría la probabilidad de lesión del parénquima renal, siendo la fiebre previa al diagnóstico el mejor marcador clínico de PNA. Son necesarios nuevos estudios que confirmen este hecho, para optimizar la utilización de los estudios por imágenes y plantear nuevas opciones terapéuticas en los distintos grupos de edad.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol