| Resumen Más del 90% de los pacientes con diabetes sufren diabetes tipo 2, que causa complicaciones microvasculares y macrovasculares. A pesar de que cada vez se conoce más sobre los factores de riesgo de la diabetes tipo 2, su incidencia y prevalencia continúan en aumento en todo el mundo. La detección temprana mediante programas de pesquisa y la disponibilidad de tratamientos seguros y eficaces disminuyen la morbimortalidad. El mayor conocimiento de fenotipos y genotipos específicos de la diabetes podría lograr tratamiento más específico y personalizado de los pacientes con diabetes tipo 2. En este artículo, se describen los adelantos recientes en el diagnóstico y el tratamiento de la diabetes tipo 2, las conmtroversias actuales y las preguntas más importantes a investigar. |
► INTRODUCCIÓN
La enfermedad cardiovascular (ECV) es la mayor causa de morbimortalidad asociada con la diabetes tipo 2 4 y es necesario el tratamiento intensivo de las concentraciones de glucosa y lípidos, así como de la presión arterial, para reducir al mínimo el riesgo de complicaciones y de progresión de la enfermedad.5
Las ventajas del tratamiento intensivo de la glucosa sobre las complicaciones microvasculares, como la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía, se señalaron en varios grandes estudios aleatorizados controlados, entre ellos el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),6 el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE),7 y el Veterans Association Diabetes Trial (VADT).8
La evidencia de que la reducción intensiva de la glucosa disminuye las complicaciones macrovasculares, como la ECV y el accidente cerebrovascular (ACV) no está tan bien establecida.9–12 La hipoglucemia es una barrera importante para optimizar el tratamiento de descenso de la glucosa. Los resultados de un estudio de observación13 mostraron que la hipoglucemia grave se asociaba con aumento de la mortalidad a 12 meses, aún en personas que no recibían insulina.
Los resultados son mejores con la detección precoz de la diabetes tipo 2 a través de la pesquisa y el tratamiento intensivo por un grupo multidisciplinario. El tratamiento de la enfermedad se debe completar con programas educativos y de autotratamiento y apoyo psicológico.14 A medida que la fisiopatología y los mecanismos de base de la diabetes se van conociendo más, el tratamiento se puede personalizar y enfocar apropiadamente (medicina de precisión).
La diabetes tipo 2 es un desafío, especialmente en pacientes menores de 25 años quienes pueden necesitar muchas décadas de tratamiento intensivo para reducir al mínimo el desarrollo y la progresión de las complicaciones microvasculares y macrovasculares. El tratamiento intensivo de la diabetes tipo 2 en pacientes de 65 o más años debe incluir el tratamiento de otras comorbilidades, del deterioro cognitivo y del riesgo de hipoglucemia.
► EPIDEMIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
En 2015 se estimó que 415 millones de personas padecían diabetes y, según las proyecciones, para 2040 la cifra será de 642 millones.15 Más del 80% de los pacientes viven en países de ingresos de bajos a medios, pero la tendencia mundial es el aumento de la prevalencia de la diabetes en todos los países desde 1980.1 Otros 318 millones de personas tienen un estado de alteración de la regulación de la glucosa,15 pero la modificación de los hábitos de vida, la farmacoterapia o ambas pueden revertir o retrasar el desarrollo de la diabetes tipo 2.16
En relación con las personas que no padecen diabetes, los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un aumento del 15% del riesgo de mortalidad por todas las causas, que es el doble en los jóvenes. En los menores de 55 años con hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 6,9% (55 mmol/mol) o menos, el riesgo de mortalidad es el doble que en las personas sin diabetes.17
En un metanálisis18 de 69.8782 personas, la diabetes se asoció con aumento del riesgo de enfermedad coronaria, ACV isquémico2 y otras muertes relacionadas con enfermedad vascular. El diagnóstico se puede retrasar hasta 12 años, cuando los pacientes quizás ya sufren complicaciones como la retinopatía.19
Factores genéticos y ambientales contribuyen a la epidemiología de la diabetes tipo 2. Los factores genéticos ejercen su efecto tras la exposición a un medio que genera obesidad, caracterizado por conducta sedentaria y consumo excesivo de azúcares y grasas. La transcriptómica, que analiza los productos de expresión de los genes de todo el genoma (mARN), mostró numerosas asociaciones con la diabetes tipo 2 y la obesidad al relacionar el genotipo con el fenotipo.21
Los puntajes de riesgo genético de diabetes tipo 1, consistentes en nueve polimorfismos de nucleótido único, se crearon para distinguir entre la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 en adultos de 20–40 años, ya que el diagnóstico puede der difícil cuando se basa solo sobre las características clínicas y los autoanticuerpos marcadores.23
Se identificó un fenotipo agresivo en personas de 15–30 años con diagnóstico de diabetes tipo 2 de comienzo juvenil, que parece aumentar el riesgo de muerte cardiovascular, complicaciones macrovasculares y puntajes de neuropatía en relación con jóvenes con diabetes tipo 1 diagnosticada a edad similar y con duración equivalente de la diabetes.24
La diabetes tipo 2 se caracteriza por aumento de la insulinemia, resistencia a la insulina e insuficiencia de las células beta pancreáticas
En un análisis conjunto25 de tres estudios multiétnicos de más de 2000 adultos con diabetes, pero sin enfermedad cardiovascular, el tratamiento óptimo de los factores de riesgo coexistentes disminuyó el riesgo de ECV. La diabetes tipo 2 se caracteriza por aumento de la insulinemia, resistencia a la insulina e insuficiencia de las células beta pancreáticas.9 La pérdida de células beta se produce con más rapidez en pacientes jóvenes (10–17 años).26
Los órganos que participan en el desarrollo de la diabetes tipo 2 son el páncreas, el hígado, el músculo esquelético, los riñones, el cerebro, el intestino delgado y el tejido adiposo.27 El efecto incretina, los cambios en el colon y el microbioma, la desregulación inmunitaria y la inflamación, son factores fisiopatológicos importantes28 .
Otros mecanismos para la aparición de complicaciones microvasculares y macrovasculares causadas por la hiperglucemia son la disfunción endotelial, la formación de productos finales de la glicación avanzada, la hipercoagulabilidad, el aumento de la reactividad plaquetaria y la hiperexpresión del cotransportador-2 (SGLT-2), de sodio-glucosa, todos los cuales son objetivos terapéuticos para regular la enfermedad.
► PREVENCIÓN DE LA DIABETES TIPO 2
Las estrategias terapéuticas más eficaces estarán dirigidas a la compleja interacción entre el genotipo y el fenotipo
Existe evidencia considerable que sugiere que la diabetes tipo 2 se puede prevenir si se trata la obesidad y la alteración de la regulación de la glucosa con dieta y ejercicio y, en menor medida, con tratamiento farmacológico con metformina y tiazolidinedionas.33,34
Según el US Diabetes Prevention Program (DPP)16 la modificación intensa de los hábitos de vida (actividad física y dieta baja en grasas para adelgazar) redujo el riesgo de diabetes tipo 2 en 3.234 adultos con sobrepeso u obesidad y que tenían alteración de la tolerancia a la glucosa (seguimiento medio 2-8 años; reducción del riesgo relativo [RRR] 58%) y fue más eficaz que la metformina (RRR 31%) o el placebo. La metformina fue la más eficaz en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional, mientras que la intervención sobre los hábitos de vida fue la más favorable para los pacientes mayores de 60 años.
Al seguimiento a 15 años del DPP (DPPOS),35 la incidencia de diabetes había disminuido el 27% en los que recibieron intervención en los hábitos de vida y el 18% en los pacientes tratados con metformina. Los datos del DPPOS también revelaron que la normalización de la tolerancia a la glucosa disminuyó el riesgo de ECV en el 2, 7% tras 10 años en pacientes con prediabetes.36
A pesar de estos datos positivos, varios metanálisis posteriores de intervenciones en hábitos de vida señalaron las dificultades para replicar los resultados en el mundo real. 37,38
Posiblemente, las estrategias terapéuticas más eficaces para los pacientes con diabetes tipo 2 estarán dirigidas a ambos aspectos de la compleja interacción entre el genotipo y el fenotipo, aunque aún son necesarias más investigaciones para optimizar y personalizar los tratamientos.
► PESQUISA Y DETECCIÓN TEMPRANA DE LA DIABETES TIPO 2
Se debe pesquisar a las personas con riesgo de diabetes tipo 2 a fin de reducir al mínimo el desarrollo y la progresión de complicaciones microvasculares y macrovasculares. No se recomienda la pesquisa universal porque los resultados de grandes estudios aleatorizados controlados40,41 muestran que el tratamiento intensivo de los pacientes pesquisados no mejora la ECV ni otros resultados.
Se recomienda la pesquisa con el empleo de puntajes de riesgo validados, idealmente adaptados a diferentes países y subpoblaciones,42ya que así se pueden identificar pacientes de alto riesgo cuyo diagnóstico se confirmará con determinaciones de la glucemia en ayunas o la HbA1c o la prueba de tolerancia a la glucosa.
La HbA1c es una prueba diagnóstica que no exige ayuno y es una medición diagnóstica sólida para la diabetes tipo 2.43 Sin embargo, no se la debe emplear para el diagnóstico de diabetes tipo 2 en <18 años, embarazadas o personas con trastornos en el reciclado eritrocitos (ej, anemia). Es esencial estandarizar las pruebas de HbA1c. 44
La diferenciación entre la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2 y la diabetes monogénica o la diabetes de los jóvenes con comienzo en la madurez (MODY por las siglas del inglés) puede ser difícil porque la diabetes tipo 2 se diagnostica cada vez a menor edad. El fenotipo en los menores de 25 años quizás no permita una distinción clara entre las diversas fisiopatologías subyacentes.
Los valores de péptido C, un marcador indirecto de la insulina plasmática circulante, son útiles porque el péptido C habitualmente es indetectable hasta 3 años después del diagnóstico de diabetes tipo 1.
| El diagnóstico de MODY (diabetes del adulto de aparicion en la juventud) exige un alto nivel de sospecha, especialmente en pacientes delgados < 25 años con enfermedad relativamente leve y fuertes antecedentes familiares de diabetes. También son necesarias pruebas genéticas para mutaciones de los genes frecuentemente afectados como: HNF-1α, HNF-4α, y GCK.45 |
| La diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) se podría confundir con diabetes tipo 2. La clasificación de la diabetes a menudo es difícil y se recomiendan nuevos marcos de trabajo con el tratamiento centrado en las células beta.28 |
La detección temprana de la diabetes tipo 2 permite mejorar la glucemia y reducir al mínimo las complicaciones. El tratamiento óptimo consiste en cambios de los hábitos de vida, como descenso de peso, 46 aumento de la actividad física,47 alimentación saludable, abandono del tabaquismo, moderación del consumo de alcohol y tratamiento hipoglucemiante. Estas intervenciones deben ser apoyadas por programas educativos y de control y tratamiento realizados por el propio paciente y, según la necesidad, por asistencia psicológica.
En el estudio Look AHEAD,50 con diseño aleatorizado, controlado, de modificación intensiva de los hábitos de vida en más de 5.000 pacientes con diabetes tipo 2, no se halló mejoría de la ECV. No obstante, los pacientes tuvieron descenso de peso considerable y disminución de la circunferencia de la cintura, mejoría del colesterol HDL y de los valores de HbA1c, así como aumento de la actividad física dentro de los 6 meses.51 También se observaron disminución de la disfunción sexual y la depresión en mujeres, mejoría de la calidad de vida y prevención o retraso de la nefropatía crónica.52–54
► ESTUDIOS ALEATORIZADOS CONTROLADOS Y EFECTOS SOBRE LAS COMPLICACIONES MACROVASCULARES Y MICROVASCULARES
El tratamiento intensivo de la glucemia aumentó el riesgo de hipoglucemia grave y no tuvo efecto sobre la mortalidad por todas las causas o el ACV
La ECV es la principal complicación macrovascular de la diabetes tipo 2 y el riesgo de muerte en estos pacientes es de tres a cuatro veces mayor que el de las personas que no sufren ECV.55 Grandes estudios multicéntricos muestran que con el tratamiento intensivo de la glucemia los resultados macrovasculares no mejoran tanto como los criterios de valoración microvasculares.56
Con los resultados del UKPDS,6 que incorporó a 5.102 pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 asignados al azar para recibir tratamiento habitual o tratamiento en terapia intensiva con metformina, sulfonilureas e insulina, los investigadores mostraron que una década de control intensivo de la glucemia y la presión arterial mejoró complicaciones como la retinopatía y la albuminuria. Las complicaciones macrovasculares no mejoraron, aunque la metformina redujo un 39% el riesgo de infarto de miocardio.57
Otros estudios, como el ACCORD, 58 ADVANCE,7 VADT,8 y Steno-2,59 confirmaron las ventajas del tratamiento intensivo sobre las complicaciones microvasculares. Sin embargo, los resultados de metanálisis de estos estudios 62,63 mostraron que el tratamiento intensivo de la glucemia aumentó el riesgo de hipoglucemia grave y no tuvo efecto sobre la mortalidad por todas las causas o el ACV, con escasa mejoría de los resultados macrovasculares, como el infarto de miocardio no mortal y la enfermedad coronaria. Otro análisis de los datos del ACCORD 62 indica que la alta mortalidad se asoció con valores altos de HbA1c.
Datos de estudios de seguimiento 64 de las cohortes originales mostraron que un período sostenido de control intensivo de la glucemia al inicio de la diabetes tipo 2 disminuye las tasas de complicaciones, sobre todo las microvasculares, como la nefropatía, aún después de desaparecidas las diferencias en la glucemia de las ramas de tratamiento intensivo y tratamiento estándar Este efecto se denominó memoria metabólica o legado glucémico.
La Food and Drug Administration de los EEUU recomendó que todos los nuevos agentes hipoglucemiantes se prueben en estudios clínicos de fase 2 y fase 3 controlados por placebo en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Se recomienda un criterio de valoración compuesto por el conjunto de infarto de miocardio mortal y no mortal y ACV y otras muertes cardiovasculares.
Los estudios de resultados cardiovasculares de los inihibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) saxagliptina (SAVOR-TIMI 53) 67 y alogliptina (EXAMINE) 68 mostraron “no inferioridad” para la mayoría de los principales criterios de valoración cardiovasculares adversos, aunque se observó aumento de las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca y ambos fármacos están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal prexistente.69
La seguridad cardiovascular de la sitagliptina se confirmó en un estudio. 70 En el primer estudio de resultados cardiovasculares para los inhibidores de la SGLT-2, EMPA-REG Outcome,60 la empagliflozina redujo el criterio principal compuesto de valoración de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ACV. También mejoró los resultados de muerte por ECV, muerte súbita y hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Los agonistas del receptor de GLP-1 liraglutida (LEADER) 61 y semaglutida (SUSTAIN 6) 74 son superiores al placebo para los criterios principales de valoración de episodios cardiovasculares adversos.
La lixisenatide (ELIXA)75 no es superior al placebo. Los resultados de un metanálisis 76 de todos los tratamientos y estrategias hipoglucemiantes en más de 95.000 pacientes indican que aumentar 1 kg de peso aumenta un 7,1% el riesgo de insuficiencia cardíaca, mientras que el adelgazamiento intensivo y los tratamientos con insulina no se asocian con riesgo de insuficiencia cardíaca y el tratamiento con inhibidores de DPP-IV y agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisoma (PPAR) sí se asocia con aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca.
► TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD
El 60% de los pacientes con diabetes tipo 2 son obesos (índice de masa corporal [IMC] ≥30 kg/m2) y tienen resistencia a la insulina. La obesidad se trata con modificación de los hábitos de vida, aunque también se pueden emplear la farmacoterapia, dietas muy hipocalóricas y cirugía bariátrica. El inhibidor de la lipasa pancreática orlistat tiene efectos modestos sobre el peso (media del descenso de peso 6,1%), pero se asocia con efectos colaterales gastrointestinales.77 Dosis altas del análogo de GLP-1 liraglutida (3 mg diarios) se autorizaron para tratar la obesidad en pacientes con diabetes y sin ella.78,79
En pacientes con obesidad intensa (IMC >35 kg/m2), las dietas muy hipocalóricas (≤800 kcal/día) o la cirugía bariátrica pueden producir considerable descenso de peso y remisión de la diabetes tipo 2.
La cirugía bariátrica, (especialmente la derivación gástrica en Y de Roux o la gastrectomía en manga), es más eficaz que el tratamiento médico para disminuir el peso y mantenerlo durante por lo menos 5 años, aunque se recomienda continuar el control de la glucemia.81
► TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO PARA PACIENTES CON DIABETES TIPO 2
La metformina sigue siendo el tratamiento de elección para pacientes con diabetes tipo 2, salvo que esté especialmente contraindicada, por ejemplo en pacientes con insuficiencia renal. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, aumenta la sensibilidad del tejido periférico y estimula la secreción de GLP-1. 82 Además disminuye los valores de HbA1c un 1–2%, no tiene efecto sobre el peso, no causa hipoglucemia y tiene modestos efectos favorables sobre la presión arterial y los lípidos.83 Sin embargo, se asocia con deficiencia de vitamina B12. La metformina disminuye el riesgo cardiovascular en relación con el tratamiento con sulfonilureas o el placebo.86
En 2015, la American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes actualizaron su algoritmo terapéutico para incluir todos los hipoglucemiantes como posibles fármacos de segunda línea para agregar a la metformina cuando no se alcance la glucemia deseada.87
Las sulfonilureas, como la gliclazida y la glimepirida, actúan sobre las células beta para estimular la secreción de insulina y debido a su eficacia y su bajo costo a menudo son la primera opción para el tratamiento dual. Estos fármacos, sin embargo, se asocian con hipoglucemia (hasta seis veces más riesgo que con la metformina) 88 y aumento de peso y sigue inquietando la posible asociación con resultados cardiovasculares adversos.89
Como monoterapia, estos fármacos no ofrecen control durable si se los compara con la metformina y las tiazolidinedionas.90 Su preferencia como tratamiento de segunda línea es desafiada por los inhibidores de DPP-IV, los agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de SGLT-2.
Las meglitinidas (repaglinidea, nateglinida) tienen un mecanismo de acción similar al de las sulfonilureas, 92 pero son menos eficaces y tienen menor duración de acción, se asocian con menor riesgo de hipoglucemia y se pueden emplear como hipoglucemiantes en pacientes que necesitan secreción de acción corta, relacionada con las comidas, como los trabajadores por turnos, los pacientes en ayunas y las personas con insuficiencia renal de moderada a grave.94
Las tiazolidinedionas, también llamadas PPAR gama agonistas, (rosiglitazona, pioglitazona) mejoran la sensibilidad a la insulina en los órganos blanco. Su empleo es controvertido y la troglitazona se retiró del mercado debido a efectos tóxicos hepáticos.95 La rosiglitazona se emplea con poca frecuencia debido a efectos cardiovasculares adversos.96 Estos fármacos se asocian con control cardíaco durable 90 y mejoran hasta un 1% los valores de HbA1c. No se asocian con hipoglucemia a menos que se los combine con sulfonilureas o insulina y pueden aumentar el peso hasta 6 kg, debido sobre todo a retención de líquidos. La pioglitazona se puede emplear en la nefropatía crónica, pero está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca.97 El tratamiento con pioglitazona se asocia con fracturas óseas. 98-100
Los tratamientos con incretinas son los agonistas del receptor GLP-1 (por vía subcutánea) y los inhibidores de DPP-IV (vía oral). Los primeros son de acción prolongada (dulaglutida, albiglutida, liraglutida) o de acción breve (exenatida, lixisenatida) y se administran una vez por semana o una o dos veces diarias. Estos fármacos son eficaces y disminuyen los valores de HbA1c alrededor de un 1% y el peso hasta 4 kg. El riesgo de hipoglucemia es bajo, salvo que se asocien con sulfonilureas o insulina,102 y los efectos colaterales principales son náuseas y vómitos al inicio. Los más eficaces son la exenatida y la liraglutida.103
Los agonistas del receptor de GLP-1 están contraindicados en pacientes con antecedentes de pancreatitis crónica o cáncer pancreático.105 En relación con la insulina sola, combinaciones fijas de los agonistas del receptor de GLP-1 con insulina de acción prolongada, como insulina degludec y liraglutida o insulina glargina y lixisenatida, se asocian con menos hipoglucemia y aumento de peso, así como con dosis menores de insulina.106
Los inhibidores de DPP-IV (sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, vildagliptina, alogliptina) potencian los efectos del GLP-1 fisiológico.101 Administrados por vía oral una o dos veces por día, los inhibidores de DPP-IV mejoran los valores de HbA1c hasta un 0,7%, no afectan el peso y no causan hipoglucemia, salvo que se los asocie con sulfonilureas o insulina. Son bien tolerados y seguros con disminución de la dosis (ej, sitagliptina) o sin ella (linagliptin) en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave.
Los hipoglucemiantes más nuevos son los inhibidores de SGLT-2 (dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina). Aumentan la excreción urinaria de glucosa al inhibir el SGLT-2 en el túbulo renal proximal.32 También disminuyen los valores de HbA1c en alrededor del 0,7%. Estos fármacos producen descenso de peso 109 110 y no causan hipoglucemia salvo que se combinen con sulfonilureas o insulina.
El efecto secundario principal es la infección urinaria o del aparato genital, ambas más frecuentes en las mujeres.111 Los inhibidores de SGLT-2 son menos eficaces en los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, porque es necesario disminuir la dosis y no se deben emplear cuando la filtración glomerular estimada es <30 ml/min/1,73m2. Los inhibidores de SGLT-2 se asocian con cetoacidosis euglucémica y se deben suspender durante las enfermedades agudas.112 La canagliflozina se asocia con fracturas óseas y enfermedad vascular periférica.
El tratamiento con insulina es el más eficaz, ya que disminuye los valores de HbA1c en un 1,5–2%. Sin embargo, se asocia con aumento del riesgo de hipoglucemia, especialmente en los ancianos y aumento medio del peso de 4 kg.113 Sería ideal emplear algoritmos para optimizar el ajuste de la dosis de insulina y llegar rápidamente a los valores de glucemia deseados.
Datos del estudio 4-T 115 mostraron que la mayor eficacia y seguridad se logran cuando se añade insulina en ayunas al tratamiento oral y a otros tratamientos subcutáneos, aunque la insulina con las comidas tres veces al día es igualmente eficaz, pero provoca más hipoglucemia. El tratamiento temprano con insulina es útil para la estabilización rápida de la glucosa porque puede conservar la función de las células beta y disminuye los efectos tóxicos de la glucosa.116
En estudios comparativos directos 117,118 de insulina humana y de análogos de la insulina no se hallaron diferencias importantes en la eficacia, salvo que el riesgo de hipoglucemia nocturna y sintomática, pero no de hipoglucemia total, disminuyó con los análogos de la insulina glargina y detemir.
Los análogos de la insulina de acción muy prolongada (semivida plasmática de 42 horas) como la insulina degludec, disminuyen el riesgo de hipoglucemia nocturna. 121 Preparados más fuertes, como la glargina U300122 y la insulina U500123124 son eficaces para pacientes que necesitan dosis altas debido a resistencia a la insulina.
► DESAFÍOS EN LA OPTIMIZACIÓN Y EL MANTENIMIENTO DEL CONTROL DE LA GLUCEMIA
La elección y la dosis apropiada de medicamentos pueden reducir al mínimo el riesgo de hipoglucemia.
Las dificultades principales para optimizar los tratamientos hipoglucemiantes son la inercia clínica y el no cumplimiento terapéutico. La inercia clínica es la reticencia de los médicos a iniciar y ajustar el tratamiento adecuadamente para alcanzar la normoglucemia y se asocia con la falta de conocimientos, el temor de efectos adversos como la hipoglucemia y la percepción de que los pacientes no aceptarán la intensificación del tratamiento.125–127
La inercia clínica aumenta el riesgo de que el paciente sufra complicaciones y requiere educación de profesionales y pacientes, cumplimiento de las recomendaciones y controles regulares de la HbA1c y de la glucemia. En cuanto al cumplimiento terapéutico, se puede ayudar a los pacientes a través de la educación estructurada y programas de autocontroles y tratamiento, que mejoran la responsabilidad personal 48.
| La hipoglucemia iatrogénica en personas con diabetes fue definida en 2013 por el grupo de trabajo de la American Diabetes Association and Endocrine Society como: “todos los episodios de glucemia anormalmente baja que exponen a las personas a posible daño” 129 y limitan la intensificación y la optimización del tratamiento prolongado.130 |
La hipoglucemia es grave cuando se necesita la asistencia de otra persona para administrar hidratos de carbono, glucagón o alguna otra acción para ayudar al paciente a recuperarse.
El riesgo de hipoglucemia aumenta con la duración de la diabetes y se produce especialmente con el empleo de las sulfonilureas, las meglitinidas y la insulina. Otros tratamientos hipoglucemiantes, como la metformina, las tiazolidinedionas, los inhibidores de la DPP-IV, los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT-2, sólo aumentan el riesgo de hipoglucemia si se administran junto con estos agentes. En relación con los pacientes que reciben placebo u otros hipoglucemiantes, los que reciben sulfonilureas tienen tres veces mayor riesgo de hipoglucemia.88 La hipoglucemia puede ser asintomática o sintomática y leve o grave.
La hipoglucemia es grave cuando se necesita la asistencia de otra persona para administrar hidratos de carbono, glucagón o alguna otra acción para ayudar al paciente a recuperarse. Aunque los pacientes con diabetes tipo 1 son más proclives a sufrir hipoglucemia grave, los resultados de un estudio de observación no controlado13 mostraron que la mortalidad era mayor en pacientes con diabetes tipo 2 a los 12 meses de un episodio hipoglucémico grave (4,45% vs 22,1%), siendo la edad y el tipo de diabetes factores pronósticos y la hipoglucemia posiblemente un marcador de morbilidad subyacente.
La elección y la dosis apropiada de medicamentos pueden reducir al mínimo el riesgo de hipoglucemia. Los episodios recurrentes causan falta de reconocimiento de la hipoglucemia porque mitigan las respuestas contrarreguladoras. La hipoglucemia ocurre con más frecuencia en el mundo real que en Ios estudios clínicos,131y se puede reducir al mínimo si se personaliza la glucemia deseada y se proporciona educación estructurada y capacitación del paciente para reconocer y tratar precozmente los síntomas (glucosa capilar ≤ 3,9 mmol/l), se consideran los factores de riesgo y se efectúa el monitoreo casero de la glucemia y, de ser necesario el monitoreo continuo de la glucemia durante períodos breves.132
La hipoglucemia grave se asocia con cuatro veces más riesgo de accidentes vehiculares,133 y es necesario que los pacientes aprendan a controlar su glucemia antes de conducir un vehículo y lleven siempre glucosa de acción rápida.134
La hipoglucemia dificulta cumplir con los objetivos del tratamiento en los mayores de 65 años debido a la falta de reconocimiento de la misma, el riesgo de caídas, la polifarmacia, la disminución de los síntomas neurovegetativos, la alteración de las respuestas contrarreguladoras y las alteraciones cognitivas.135
Los pacientes con diabetes tipo 2 corregida estrictamente (HbA1c <42 mmol/mol [6,0%]), poco corregida (HbA1c >75 mmol/mol [9,0%]),137 o asociada con insuficiencia renal o cognitiva136 son más proclives al riesgo de sufrir hipoglucemia grave. Las estrategias clave son evaluar la fragilidad y la insuficiencia cognitiva, elegir medicamentos que no se asocien con hipoglucemia y ajustados a la mínima dosis eficaz, distender las metas deseadas de glucemia y tener como objetivo una glucemia >7 mmol/l. Debido a que las complicaciones microvasculares y macrovasculares aumentan en los ancianos, la hipoglucemia no se debe usar como justificativo para la corrección subóptima de la glucemia.138
Los pacientes <25 años con diabetes tipo 2 a menudo tienen otras numerosas características dismetabólicas, entre ellas hiperlipidemia, hipertensión, hígado graso y microalbuminuria y tienen mayor riesgo de complicaciones macrovasculares y microvasculares y de mortalidad.26
El diagnóstico y la diferenciación de la diabetes tipo 2 se basa sobre la identificación de los marcadores de resistencia a la insulina, como la acantosis nigricans y los resultados de pruebas bioquímicas, como el aumento del péptido C y la ausencia de autoanticuerpos.
La metformina y la insulina son los únicos fármacos para el tratamiento de los pacientes de 18 años o menos. Se están probando nuevos fármacos como los inhibidores de la DPP-IV en pacientes jóvenes, pero es difícil reclutar niños para estos estudios.140
► NUEVAS TECNOLOGÍAS Y OPCIONES TERAPÉUTICAS PARA PACIENTES CON DIABETES TIPO 2
Aún restan muchas preguntas a investigar.
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A medida que se sabe cada vez más sobre la fisiopatología de la diabetes tipo 2, se podrán tener enfoques terapéuticos personalizados para cada paciente (medicina de precisión).
Se están estudiando los efectos de hormonas estimulantes que suprimen el apetito (neuropéptido Y-Y, leptina, GLP-1) o inhibidores de los estimulantes del apetito (grelina).77 No obstante, se debe identificar y estudiar el efecto sobre el genotipo de los factores epigenéticos, entre ellos el envejecimiento, el medio ambiente y los hábitos de vida antes de poder implementar el tratamiento personalizado.29
La mejor estratificación de los marcadores de riesgo cardiovascular optimiza los resultados y se puede lograr con el agregado de biomarcadores cardíacos como la troponina T de alta sensibilidad y la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP por las siglas del inglés) a los puntajes de riesgo existentes,146 aunque ningún dato indica que agregar biomarcadores caros mejorará la evolución de la diabetes.
El monitoreo continuo de la glucemia proporciona información valiosa sobre los efectos del tratamiento al controlar durante las 24 horas los cambios en la glucemia, así como la hipoglucemia durante 7 días. Estos sistemas de monitoreo son caros. El monitoreo con el glucómetro rápido es más barato y fácil de usar.147
La CSII (bomba de insulina) es un dispositivo de administración de insulina para pacientes con diabetes tipo 1, pero aún no se recomienda su uso en pacientes con diabetes tipo 2.
Otros métodos aún en desarrollo son los parches y los inhaladores, pero todavía no se evaluó su eficacia y seguridad.
Los antagonistas del receptor de glucagón son una nueva clase de fármacos con buenas posibilidades terapéuticas y se los está evaluando. Disminuyen la glucemia en ayunas y la media de la glucemia diaria a los 14 días, con bajo riesgo de hipoglucemia.150
Otros tratamientos hipoglucemiantes en desarrollo son los análogos del factor de crecimiento de fibroblastos 21, los agonistas del receptor de adiponectina, los inhibidores de los glucocorticoides celulares, los moduladores selectivos de PPAR, la imeglimina y los activadores de la glucocinasa.151
Otro desafío es traducir los resultados favorables de los estudios al contexto de la vida real y asegurarse que las recomendaciones basadas en la evidencia se sigan en la práctica. El no cumplimiento del paciente a los consejos sobre los hábitos de vida y el tratamiento continúa siendo un obstáculo importante para lograr los objetivos y son necesarias otras estrategias a fin de optimizar el cumplimiento terapéutico.
► CONCLUSIÓN
La base de evidencia para el tratamiento óptimo de la diabetes tipo 2 está creciendo rápidamente con la capacidad para brindar cuidados multidisciplinarios eficaces tras el diagnóstico temprano e iniciar tratamientos hipoglucemiantes efectivos apoyados por programas de educación estructurada y autotratamiento.
No obstante, todavía muchos pacientes sufren complicaciones microvasculares y macrovasculares graves y potencialmente mortales. Prevenir la diabetes tipo 2 es posible y se debe intentar con programas de prevención nacionales. Una vez que se diagnostica la diabetes, el tratamiento se debe centrar en las necesidades y circunstancias del paciente, con el tratamiento intensivo dirigido a aquellos que tengan más probabilidades de beneficiarse.
*Traducción y resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira