Este artículo es una preimpresión y no ha sido certificado por revisión por pares [¿qué significa esto?]. Informa sobre nuevas investigaciones médicas que aún no se han evaluado y, por lo tanto, no deben usarse para guiar la práctica clínica. 

Introducción

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), la causa de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), surgió en China a fines de 2019 de una fuente zoonótica. La mayoría de las infecciones por COVID-19 son asintomáticas o resultan en solo enfermedad leve. Sin embargo, una proporción sustancial de personas infectadas de mayor edad desarrollan una enfermedad respiratoria que requiere atención hospitalaria, que puede progresar a una enfermedad crítica con insuficiencia respiratoria hipoxémica que requiere soporte ventilatorio prolongado.

Entre los pacientes con COVID-19 ingresados ??en hospitales del Reino Unido, la tasa de letalidad es superior al 26% y superior al 37% en pacientes que requieren ventilación mecánica invasiva.

Aunque se ha demostrado que remdesivir acorta el tiempo de recuperación en pacientes hospitalizados, no se ha demostrado que ningún agente terapéutico reduzca la mortalidad. La fisiopatología de COVID-19 grave está dominada por un proceso pulmonar agudo con opacidad radiológica extensa y, en la autopsia, daño alveolar difuso, infiltrados inflamatorios y trombosis microvascular.

Se cree que la respuesta inmune del huésped desempeña un papel clave en la fisiopatología. de insuficiencia orgánica en otras neumonías virales graves, como la influenza aviar altamente patógena, 11 síndrome respiratorio agudo severo (SRAS), e influenza pandémica y estacional.

Puede producirse una lesión inflamatoria de órganos en COVID-19 grave, con un subconjunto de pacientes con marcadores inflamatorios notablemente elevados, como la proteína C reactiva, ferritina e interleucinas 1 y 6. Se han propuesto varias intervenciones terapéuticas para mitigar la lesión de órganos inflamatorios en la neumonía viral, pero el valor de los corticosteroides ha sido ampliamente debatido.

En ausencia de evidencia confiable de ensayos clínicos aleatorizados a gran escala, existe una gran incertidumbre acerca de la efectividad de los corticosteroides en COVID-19. Antes del estudio RECOVERY, muchas pautas de tratamiento de COVID-19 establecían que los corticosteroides estaban "contraindicados" o "no recomendados", aunque en China, los corticosteroides se recomiendan para casos severos.

La práctica ha variado ampliamente en todo el mundo: en algunas series, hasta el 50% de los casos fueron tratados con corticosteroides. Aquí presentamos los resultados de un ensayo controlado aleatorio de dexametasona en pacientes hospitalizados con COVID-19.

Resultados

Resultado primario

Significativamente menos pacientes asignados a dexametasona cumplieron con el resultado primario de mortalidad a los 28 días que en el grupo de atención habitual (454 de 2104 pacientes [21,6%] asignaron dexametasona frente a 1065 de 4321 pacientes [24,6%] asignaron atención habitual; relación de tasas, 0,83 ; Intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,74 a 0,92; P <0,001). 

En un análisis de subgrupos preespecificado por nivel de soporte respiratorio recibido en la aleatorización, hubo una tendencia significativa que mostró el mayor beneficio absoluto y proporcional entre aquellos pacientes que recibieron ventilación mecánica invasiva en la aleatorización (prueba de tendencia p <0.001).

La dexametasona redujo la mortalidad a los 28 días en un 35% en pacientes que recibieron ventilación mecánica invasiva (índice de tasa 0.65 [IC 95% 0.51 a 0.82]; p <0.001) y en un 20% en pacientes que recibieron oxígeno sin ventilación mecánica invasiva (índice de tasa 0.80 [95 % CI 0.70 a 0.92]; p = 0.002).

Sin embargo, no hubo evidencia de beneficio entre aquellos pacientes que no estaban recibiendo soporte respiratorio (razón de frecuencia 1.22 [IC 95% 0.93 a 1.61]; p = 0.14).

Los pacientes con ventilación mecánica invasiva al azar fueron en promedio 10 años más jóvenes que aquellos que no recibieron ningún soporte respiratorio y tuvieron síntomas antes de la aleatorización durante 7 días más.

La mortalidad a los 28 días en el grupo de atención habitual fue más alta en aquellos que estaban recibiendo ventilación mecánica invasiva al azar (40.7%), intermedia en aquellos pacientes que recibieron solo oxígeno (25.0%) y más baja entre aquellos que no recibieron asistencia respiratoria en aleatorización (13.2%).

En consecuencia, las mayores reducciones absolutas en la mortalidad a los 28 días se observaron en aquellos pacientes con ventilación mecánica invasiva.

Los pacientes con una mayor duración de los síntomas (que tenían más probabilidades de recibir ventilación mecánica invasiva al azar) tuvieron un mayor beneficio de mortalidad, de modo que la dexametasona se asoció con una reducción en la mortalidad de 28 días entre aquellos con síntomas durante más de 7 días pero no entre aquellos con inicio de síntomas más reciente (prueba de tendencia p <0.001).
RR = razón de tasa ajustada por edad. CI = intervalo de confianza. El grupo 'solo oxígeno' incluye ventilación no invasiva. Nota: en el comunicado de prensa del ensayo RECUPERACIÓN del 16 de junio de 2020, los efectos en los subgrupos del nivel de soporte respiratorio recibido se mostraron con IC del 99%, no IC del 95% como se indicó inadvertidamente. La razón de tasa ajustada por edad y los intervalos de confianza del 99% permanecen sin cambios en este análisis: no se requiere oxígeno, RR 1,22 (IC del 99%: 0,86 a 1,75); solo oxígeno, RR 0,80 (99% CI 0,67-0,96); ventilación mecánica invasiva, RR 0,65 (99% CI 0,48-0,88).

Efecto de la asignación a dexametasona en la mortalidad a los 28 días por nivel de soporte respiratorio recibido al azar

RR = razón de tasa ajustada por edad. CI = intervalo de confianza. Las estimaciones RR específicas de los subgrupos están representadas por cuadrados (con áreas de los cuadrados proporcionales a la cantidad de información estadística) y las líneas a través de ellas corresponden a los intervalos de confianza del 95%. El grupo 'solo oxígeno' incluye ventilación no invasiva. Nota: en el comunicado de prensa del ensayo RECUPERACIÓN del 16 de junio de 2020, los efectos en los subgrupos del nivel de soporte respiratorio recibido se mostraron con IC del 99%, no IC del 95% como se indicó inadvertidamente. La razón de tasa ajustada por edad y los intervalos de confianza del 99% permanecen sin cambios en este análisis: no se requiere oxígeno, RR 1,22 (IC del 99%: 0,86 a 1,75); solo oxígeno, RR 0,80 (99% CI 0,67-0,96); ventilación mecánica invasiva, RR 0,65 (99% CI 0,48-0,88).

Discusión

Estos resultados preliminares muestran que la dexametasona 6 mg por día durante hasta 10 días reduce la mortalidad a los 28 días en pacientes con COVID-19 que reciben ventilación mecánica invasiva en un tercio, y en un quinto en pacientes que reciben oxígeno sin ventilación mecánica invasiva.

Del mismo modo, el beneficio fue más claro en los pacientes tratados más de 7 días después del inicio del tratamiento, cuando es probable que el daño pulmonar inflamatorio haya sido más común. Sin embargo, no se demostró ningún beneficio en pacientes hospitalizados con COVID-19 que no recibían asistencia respiratoria y los resultados son consistentes con posibles daños en este grupo.

RECOVERY es un ensayo de plataforma adaptativa controlado, grande, pragmático, aleatorizado, diseñado para proporcionar una evaluación rápida y sólida del impacto de los posibles tratamientos disponibles para COVID-19 en la mortalidad a los 28 días. Alrededor del 15% de todos los pacientes hospitalizados en el Reino Unido con COVID-19 se inscribieron en el ensayo y la tasa de mortalidad del brazo de control es consistente con la tasa general de casos de hospitalización en el Reino Unido.

Solo se recopilaron datos esenciales en los sitios del hospital con información adicional (incluyendo mortalidad a largo plazo) determinada a través del enlace con fuentes de datos de rutina. No recopilamos información sobre parámetros fisiológicos, de laboratorio o virológicos.

El protocolo combina los métodos de ensayos grandes y simples de tratamientos para el infarto agudo de miocardio en la década de 1980 con las oportunidades que brinda la atención médica digital en la década de 2020. ??Ha progresado a una velocidad sin precedentes, como es esencial para los estudios durante epidemias.

Estos resultados preliminares para la dexametasona se anunciaron el 16 de junio de 2020, solo 98 días después de que se redactó el protocolo por primera vez, y se adoptaron en la práctica del Reino Unido más tarde el mismo día.

Los corticosteroides se han utilizado ampliamente en síndromes estrechamente relacionados con COVID-19, incluidos el SARS, el MERS, la iInfluenza grave y la neumonía adquirida en la comunidad. Sin embargo, la evidencia para apoyar o desalentar el uso de corticosteroides en estas afecciones ha sido muy débil debido a la falta de ensayos controlados aleatorios con suficiente potencia. Además, la base de evidencia ha sufrido de heterogeneidad en las dosis de corticosteroides, condiciones médicas y gravedad de la enfermedad estudiada.

Es probable que el efecto beneficioso de los corticosteroides en las infecciones respiratorias virales graves dependa del uso de la dosis correcta, en el momento correcto, en el paciente correcto.

Las dosis altas pueden ser más dañinas que útiles, al igual que el tratamiento con corticosteroides administrado en un momento en que el control de la replicación viral es primordial y la inflamación es mínima.

Se ha observado una eliminación más lenta del ARN viral en pacientes con SARS, MERS e influenza tratados con corticosteroides sistémicos, pero se desconoce su importancia clínica.

A diferencia del SARS, donde la replicación viral alcanza su punto máximo en la segunda semana de enfermedad, la eliminación viral máxima en COVID-19 parece ser más alta al principio de la enfermedad y disminuye a partir de entonces.

El mayor beneficio de mortalidad de la dexametasona en pacientes con COVID-19 que requirieron asistencia respiratoria, y entre los reclutados después de la primera semana de su enfermedad, sugiere que en esta etapa la enfermedad está dominada por la inmunopatología, con la replicación activa del virus desempeñando un papel secundario.

También es posible que haya un efecto a través de la unión al receptor de mineralocorticoides en el contexto de la desregulación inducida por el SARS-CoV-2 del sistema renina-angiotensina. Esto advertiría contra la extrapolación del efecto de la dexametasona en pacientes con COVID-19 a pacientes con otros enfermedades respiratorias virales que tienen una historia natural diferente.