Puntos clave

Pregunta

¿La administración de corticosteroides sistémicos se asocia con una reducción de la mortalidad a los 28 días en pacientes críticamente enfermos con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)?

Hallazgos

En este metanálisis prospectivo de 7 ensayos aleatorizados que incluyeron 1703 pacientes de los cuales 647 murieron, la mortalidad por todas las causas a los 28 días fue menor entre los pacientes que recibieron corticosteroides en comparación con los que recibieron la atención habitual o placebo (razón de probabilidades resumida, 0,66) .

Significado

La administración de corticosteroides sistémicos, en comparación con la atención habitual o placebo, se asoció con una menor mortalidad por todas las causas a los 28 días en pacientes críticamente enfermos con COVID-19.

Resumen

Importancia

Se necesitan terapias efectivas para pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), y los datos de ensayos clínicos han demostrado que la dexametasona en dosis bajas redujo la mortalidad en pacientes hospitalizados con COVID-19 que requirieron asistencia respiratoria.

Objetivo

Estimar la asociación entre la administración de corticosteroides en comparación con la atención habitual o placebo y la mortalidad por todas las causas a los 28 días.

Diseño, ámbito y participantes

Metanálisis prospectivo que reunió datos de 7 ensayos clínicos aleatorios que evaluaron la eficacia de los corticosteroides en 1703 pacientes críticamente enfermos con COVID-19.

Los ensayos se realizaron en 12 países desde el 26 de febrero de 2020 hasta el 9 de junio de 2020, y la fecha del seguimiento final fue el 6 de julio de 2020. Los datos agrupados se agregaron de los ensayos individuales, en general, y en subgrupos predefinidos.

El riesgo de sesgo se evaluó mediante la herramienta Cochrane de evaluación del riesgo de sesgo. La inconsistencia entre los resultados de los ensayos se evaluó mediante la estadística I2.

El análisis primario fue un metanálisis de efectos fijos ponderado por varianza inversa de la mortalidad general, con la asociación entre la intervención y la mortalidad cuantificada mediante odds ratios (OR).

También se realizaron metanálisis de efectos aleatorios (con la estimación de heterogeneidad de Paule-Mandel y el ajuste de Hartung-Knapp) y un análisis de efectos fijos ponderado por varianza inversa utilizando razones de riesgo.

Exposiciones

Los pacientes habían sido aleatorizados para recibir dexametasona, hidrocortisona o metilprednisolona sistémica (678 pacientes) o para recibir la atención habitual o placebo (1025 pacientes).

Principales resultados y medidas

La principal medida de resultado fue la mortalidad por todas las causas a los 28 días después de la aleatorización. Un resultado secundario fueron los eventos adversos graves definidos por el investigador.

Resultados

Se incluyó en el análisis un total de 1703 pacientes (mediana de edad, 60 años [rango intercuartílico, 52-68 años]; 488 [29%] mujeres). El riesgo de sesgo se evaluó como "bajo" para 6 de los 7 resultados de mortalidad y como "algunas preocupaciones" en un ensayo debido al método de asignación al azar.

Cinco ensayos informaron la mortalidad a los 28 días, un ensayo a los 21 días y un ensayo a los 30 días. Hubo 222 muertes entre los 678 pacientes asignados al azar a corticosteroides y 425 muertes entre los 1025 pacientes asignados al azar a la atención habitual o placebo (OR de resumen, 0,66 [IC del 95%, 0,53-0,82]; p <0,001 basado en un meta de efectos fijos -análisis).

Hubo poca inconsistencia entre los resultados del ensayo (I2 = 15,6%; p = 0,31 para la heterogeneidad) y el OR resumido fue 0,70 (IC del 95%, 0,48-1,01; p = 0,053) según el metanálisis de efectos aleatorios.

El OR resumido de efectos fijos para la asociación con la mortalidad fue 0,64 (IC del 95%, 0,50-0,82; p <0,001) para la dexametasona en comparación con la atención habitual o placebo (3 ensayos, 1282 pacientes y 527 muertes), el OR fue 0,69 (IC del 95%, 0,43-1,12; P = 0,13) para la hidrocortisona (3 ensayos, 374 pacientes y 94 muertes), y la OR fue de 0,91 (IC del 95%, 0,29-2,87; P = 0,87) para la metilprednisolona (1 ensayo, 47 pacientes y 26 muertes).

Entre los 6 ensayos que informaron eventos adversos graves, se produjeron 64 eventos entre 354 pacientes asignados al azar a corticosteroides y 80 eventos ocurrieron entre 342 pacientes asignados al azar a la atención habitual o placebo.

El área de los marcadores de datos es proporcional a su peso en el metanálisis. Los odds ratios estimados se obtuvieron mediante metanálisis de efectos fijos en todos los ensayos para los que se disponía de datos sobre el subgrupo especificado. Los resultados de los pacientes del ensayo Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) que requirieron oxígeno con o sin ventilación no invasiva pero que no estaban recibiendo ventilación mecánica invasiva en el momento de la aleatorización se muestran en un recuadro azul claro porque estos datos no se incluyeron en este metanálisis prospectivo.

Discusión

En este metanálisis prospectivo de 7 ensayos clínicos aleatorizados que incluyeron 1703 pacientes críticamente enfermos con COVID-19 reclutados en países de los 5 continentes, la administración de corticosteroides se asoció con una menor mortalidad por todas las causas a los 28 días después de la aleatorización.

No hubo indicios de un mayor riesgo de eventos adversos graves. Los OR para la asociación entre corticosteroides y mortalidad fueron similares para la dexametasona y la hidrocortisona. La comparación de la asociación entre los corticosteroides en dosis bajas y la mortalidad y la asociación entre los corticosteroides en dosis altas y la mortalidad se estimó de manera imprecisa.

Los hallazgos de este metanálisis prospectivo proporcionan evidencia de que el tratamiento con corticosteroides se asocia con una reducción de la mortalidad de los pacientes críticamente enfermos con COVID-19.

Los hallazgos contrastan con los resultados informados para la administración de corticosteroides entre pacientes con influenza, para quienes la mortalidad y las infecciones adquiridas en el hospital pueden aumentar con la administración de corticosteroides.

En el estudio actual, las posibles complicaciones inducidas por corticosteroides no pudieron analizarse de manera confiable porque de las limitaciones de los datos disponibles (sólo seis de los siete ensayos informaron eventos adversos graves, y sus definiciones y métodos de evaluación variaron entre los ensayos). Sin embargo, los eventos adversos graves fueron generalmente menos probables en los pacientes asignados al azar a los corticosteroides que a la atención habitual o al placebo.

Este metanálisis prospectivo se basó en un número relativamente grande de pacientes críticamente enfermos con COVID-19 de sitios geográficamente diversos que fueron asignados al azar para recibir corticosteroides o para recibir la atención habitual o placebo. El protocolo y el plan de análisis, incluida la especificación de los análisis de subgrupos, se registraron y se pusieron a disposición del público en la base de datos PROSPERO antes del análisis de datos o la recepción de datos de resultado.

El protocolo también se ha publicado junto con un resumen estructurado.8 La provisión de datos agrupados en subgrupos preespecificados facilitó el análisis y la difusión rápidos porque se evitó la necesidad de múltiples acuerdos para compartir datos.

Como es estándar en los metanálisis, los pacientes se compararon solo con otros pacientes asignados al azar en el mismo ensayo. Por lo tanto, las asociaciones observadas apoyan una relación causal entre la administración de corticosteroides, en comparación con la atención habitual o placebo, y la reducción de la mortalidad.