Antecedentes

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una pandemia en crecimiento y una causa líder de morbilidad y mortalidad. Después de que el estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) halló que el control glucémico estricto para obtener una hemoglobina glicosilada (HbA1c) <7% (95 mg/dl) podría prevenir o retardar la progresión de la nefropatía, la retinopatía y la neuropatía en los pacientes con DM tipo 1, un consenso extendió este concepto a los pacientes con DM2 y se estableció que la normalización de la glucemia previene las complicaciones de la DM.

Desde entonces, las guías, el mejoramiento de la calidad de las intervenciones, las medidas de calidad de la atención del paciente y la comercialización dirigida al paciente se han centrado en lograr el control estricto de la glucemia. Los expertos han hecho notar la insuficiencia de los médicos para intensificar la terapia destinada a lograr ese objetivo glucémico, la inercia clínica y la brecha en la calidad existentes actualmente.

A  medida que los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se fueron acumulando y su seguimiento se extendió, los expertos han interpretado sus resultados como una confirmación de que el control estricto de la glucemia previene las complicaciones microvasculares de la DM2, pero que solo en algunos pacientes se pueden prevenir las complicaciones cardiovasculares y la mortalidad, y que tal vez éstos sean los pacientes con diagnóstico reciente de DM.

El conjunto de pruebas resumido en los metaanálisis de grandes ECA parece confirmar esta impresión. Esa evidencia ha contribuido a un consenso que se ve reflejado en las recomendaciones universales de las guías, los esfuerzos para mejorar la calidad y las decisiones clínicas para promover el control estricto de la glucemia (HbA1c <6,5 o 7,0%).

Sin embargo, la misma evidencia ha llevado a algunos críticos a cuestionar este consenso. Teniendo en cuenta el impacto en los pacientes, la asistencia sanitaria y la formulación de políticas, el grado en que el consenso sobre el valor del control estricto de la glucemia es consistente con el cuerpo de evidencia requiere más aclaración.

En consecuencia, los autores del presente estudio examinaron en forma sistemática la relación entre la cantidad de evidencia sobre el control glucémico en la DM2 con el concepto actual sobre el valor del control estricto de la glucemia comparado con un control menos estricto (HbA1c 7,0%-8,5%), y su efecto sobre los resultados microvasculares y macrovasculares publicados en la última década en las revistas médicas y guías de práctica clínica más importantes, y con los resultados del UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) desde 1998 hasta 2015.

Métodos y resultados 

La evidencia mostró un impacto no significativo del control estricto de la glucemia sobre el riesgo de diálisis/trasplante renal/muerte, ceguera o neuropatía.

Se realizaron búsquedas de artículos referidos al control glucémico publicados en las principales revistas de medicina general y especializada, entre 2006 y 2015, y se identificaron las guías prácticas más recientes. Se resumió la evidencia sobre el control de la glucemia hallada en todas las revisiones sistemáticas y metaanálisis de ensayos aleatorizados actuales que midieron los resultados microvasculares y macrovasculares importantes para el paciente, y se completó un metaanálisis de las extensiones del seguimiento. Se identificaron 16 guías y 328 declaraciones.

Con el material bibliográfico seleccionado los autores hicieron un metaanálisis con los resultados importantes para los pacientes. Se seleccionaron los siguientes resultados microvasculares importantes para los pacientes: nefropatía terminal o diálisis, muerte por causa renal, ceguera y neuropatía clínica. También se incluyeron la microalbuminuria y la fotocoagulación de la retina porque a menudo son citadas como resultados microvasculares alternativos importantes para el paciente y son informados regularmente en los ECA.

El cuerpo de evidencias obtenido justifica una confianza moderada. La evidencia mostró un impacto no significativo del control estricto de la glucemia sobre el riesgo de diálisis/trasplante renal/muerte, ceguera o neuropatía.

Sin embargo, en la última década, la mayoría de los informes publicados (77%-100%) y las guías (95%) avalaron un beneficio inequívoco. Tampoco se informó un efecto significativo sobre la mortalidad global, la mortalidad cardiovascular o el accidente cerebrovascular. No obstante, entre 2006 y 2008 hubo una reducción constante del 15% del riesgo relativo de infarto de miocardio no fatal. Después del ACCORD en 2008, la mayoría de las declaraciones (47%-83%) apoyó el beneficio y solo  una minoría (21%-36%) no lo hizo.

Como resultados macrovasculares importantes para los pacientes se seleccionaron: mortalidad global, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal y eventos vasculares periféricos o amputaciones. Para graduar la confianza (elevada, moderada, baja o muy baja) en las estimaciones sobre el impacto del control de la glucemia en los resultados micro y macrovasculares de este cuerpo de evidencia, lo revisares trabajaron en conjunto utilizando el enfoque GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) teniendo en cuenta el riesgo de sesgo (calidad metodológica), el carácter directo, la coherencia, la precisión de las estimaciones y el riesgo de sesgo en la presentación de los informes.

Comentarios

Hallazgos de los autores

Aunque no se halló un impacto significativo del control estricto de la glucemia sobre los riesgos de nefropatía, retinopatía o neuropatía, importantes para el paciente, la evidencia publicada y las guías para la práctica avalan su valor para prevenir las complicaciones microvasculares. Es posible que estas declaraciones estén basadas en pruebas indirectas (es decir, en resultados alternativos importantes para el paciente como sería la microalbuminuria), lo que reduce la confianza en el valor del control glucémico.

Aunque la evidencia apoya un escepticismo cauteloso sobre el impacto del control de la glucemia en la mortalidad y los criterios de valoración cardiovascular, antes del ensayo ACCORD de 2008 ya existía un consenso similar. Desde entonces, el escepticismo reinante, si bien apropiado, pudo haber fallado en dar cuenta del beneficio aparente constante del control estricto de la glucemia sobre el riesgo de infarto de miocardio no fatal.

El uso de puntos finales compuestos que incluyen tanto los resultados importantes para el paciente como los resultados alternativos puede haber contribuido a este consenso.

El estudio UKPDS fue un estudio clave que informó una disminución significativa del riesgo de cualquier punto final compuesto relacionado con la DM a partir del control estricto de la glucemia, aunque el 85% del efecto se limita a uno de los componentes: la fotocoagulación de la retina.

Del mismo modo, los investigadores del AVANCE informaron una reducción relativa de 14% del riesgo de un resultado microvascular compuesto, con casi todos los efectos limitados a la reducción del riesgo de micro y macroalbuminuria de novo.  Estos investigadores también informaron una reducción del 65% del riesgo de nefropatía terminal, pero esto se basó en los puntos finales (20 vs. 7 eventos), lo que debilita la inferencia estadística.

El estudio ACCORD reportó beneficios tales como el retraso en la aparición de macroalbuminuria, el empeoramiento de la agudeza visual en 3 líneas, la pérdida del reflejo aquilino y de la sensibilidad al tacto suave, pero también informó una reducción no significativa del riesgo de complicaciones microvasculares importantes para el paciente.

El estudio VADT también informó la reducción del riesgo de progresión de la albuminuria, pero sin impacto significativo sobre los resultados microvasculares importantes. Este patrón persiste en los metaanálisis de estos ECA y de sus extensiones.

Así, el consenso que favorece el control de la glucemia puede reflejar estrechamente la evidencia de un beneficio del control estricto de la glucemia sobre los marcadores de microalbuminuria alternativos y la fotocoagulación de la retina.

Limitaciones y fortalezas del presente análisis

Los autores mencionan varios problemas que reducen la confianza en el presente análisis. Uno es que la revisión de las publicaciones ha estado limitada a aquellas con factores de mayor impacto, lo cual puede capturar un consenso que solo existe entre una élite de investigadores y clínicos. “Que estas declaraciones estén de acuerdo con las guías actuales fortalece nuestra creencia de que son dominantes e influyentes y no solo una franja o un punto de vista.” “Nuestro enfoque en la última década (2006-2015), si bien arbitrario, ofrece una cobertura completa: después del UKPDS, antes de del ACCORD, ADVANCE y VADT; antes y después de la publicación de los respectivos informes de la extensión del ensayo y, el momento actual.”

Como otros, los investigadores han excluido el estudio Kumamoto (que puso a prueba la intervención del DCCT en los pacientes con DM2) y los ensayos del UGDP (University Group Diabetes Program) que se suspendieron prematuramente debido al daño ocultado por una controversia sobre el manejo de los datos), como así los ensayos individuales, aunque sus datos fueron utilizados en algunos de los metaanálisis incluidos. Por otra parte, agregan los autores, el momento de nuestra búsqueda sistemática de los metaanálisis de ECA (2009) ofrece una cobertura completa de los principales ensayos: UKPDS, ACCORD, ADVANCE y VADT.

Hay algunas dudas respecto de homologar el UKPDS al ACCORD, el VADT o al ADVANCE porque las poblaciones son diferentes en términos de duración de la DM, objetivos glucémicos, agentes hipoglucemiantes, comorbilidades y uso de estatinas. Descritas como un apoyo a la intervención agresiva precoz para reducir las complicaciones macrovasculares, las declaraciones suelen expresar dudas acerca de la aplicabilidad del UKPDS a los pacientes de edad avanzada con comorbilidades.

Los autores sostienen que los resultados del UKPDS en particular son similares a los de los ECA más recientes en lo referente a los resultados micro y macrovasculares. Por otra parte, no se hallaron beneficios en cuanto al infarto de miocardio en ninguno de los ensayos mencionados, incluido el ACCORD. Estos hallazgos, dicen, deberían reducir la confianza en los resultados del estudio UKPDS que son diferentes de los resultados de los últimos ensayos y es conveniente tener en cuenta a todos estos ensayos juntos para considerar el conjunto de la evidencia.

“Nuestro enfoque en los resultados importantes para los pacientes puede haber introducido artificialmente la duda de que tal vez no es tan evidente cuando uno se centra en el efecto del control de la glucemia sobre los marcadores indirectos o puntos finales compuestos (por ej., cualquier complicación de la DM). Para ser válidos, los marcadores alternativos necesitan capturar todo el efecto del tratamiento sobre los resultados de interés. Por ejemplo, en el ensayo ON-TARGET el bloqueo dual de la renina-angiotensina-aldosterona previno la albuminuria pero agravó los resultados renales y la mortalidad. Las inconsistencias observadas en los ensayos de DM entre el efecto del control de la glucemia sobre los resultados alternativos y los resultados importantes para los pacientes deben hacer que confiemos menos en estos sustitutos para la toma de decisiones y que se apoyen las investigaciones más grandes y a más largo plazo.

En todos los ensayos de DM se han utilizado puntos finales compuestos lo que puede haber contribuido a empañar su interpretación. El UKPDS utilizó el punto final: "ningún punto final relacionado con la DM", que incluye 14 componentes y se redujo significativamente con el control de la glucemia en un 3,2%. Casi toda esta reducción, el 2,7%, se debió al punto final fotocoagulación retiniana, pero casi sin ningún efecto sobre el otro componente de mayor importancia para los pacientes, como la mortalidad, el derrame cerebral, las amputaciones, la ceguera o la necesidad de diálisis.

Los puntos finales compuestos con grandes gradientes de efectos terapéuticos y de importancia para los pacientes (muerte y extracción de cataratas mientras que su importancia para los pacientes fue muy diferente cuando ambas fueron incluidas en el punto final del UKPDS) no pueden ser interpretados, es decir, la afirmación de que el control glucémico reduce significativamente todas las complicaciones de la DM es potencialmente engañosa. Es plausible que la dependencia de puntos finales compuestos y alternativos haya contribuido al consenso observado.

Consecuencias para la política y la práctica

La idea de que el control estricto de la glucemia es claramente beneficioso no se sostiene a la luz de la evidencia acumulada durante la última década

Los autores comprobaron que un consenso abrumador en favor del control glucémico estricto para evitar las complicaciones microvasculares es más fuerte que lo justificado por la evidencia. Este consenso posiblemente conduce a guías e intervenciones de calidad de la atención centradas en el control de la glucemia. También sustenta la política de la Food and Drug Administration de EE.UU. para aprobar medicamentos para la DM solo sobre la base de su efecto antidiabético, sin requerir evidencia de que reduce el riesgo de complicaciones. Este consenso también ha impulsando estudios tales como el GRADE, financiado por National Institutes of Health, que comparó los fármacos amtihiperglucémicos en cuanto a su capacidad para reducir la HbA1c en lugar de su potencial para reducir el riesgo de complicaciones de la DM.

Dada la relación de incertidumbre entre el control estricto de la glucemia y los resultados de importancia para los pacientes, este consenso y sus consecuencias para la práctica, la política y la investigación merecen ser analizados.

A partir de 2015, la evidencia sugiere que puede ser necesario un punto de vista escéptico para modernizar la atención de la DM. La idea de que el control estricto de la glucemia es claramente beneficioso no se sostiene a la luz de la evidencia acumulada durante la última década, ya que esa evidencia ha sido insuficiente para confirmar esta noción.

Las contribuciones de más de 27.000 pacientes que participaron en los ECA sobre el control de la glucemia, los médicos clínicos y los investigadores que diseñaron y llevaron a cabo estos ensayos cuestionan la dependencia de la confianza en el control estricto de la glucemia, principalmente o solo en algunos casos, para prevenir las complicaciones en los pacientes con DM2. Quizás como resultado, los desarrolladores de las guías están ahora abogando por la selección menos rigurosa de los objetivos de la HbA1c para los pacientes con hipoglucemia severa, recurrente, carga de comorbilidad elevada o expectativa de vida limitada. Si se adopta este punto de vista escéptico se puede estimular la investigación para prevenir las complicaciones de la DM2.

De ningún modo se debe considerar la lista de terapias basadas en la evidencia recomendadas en las guías, tema de métricas de calidad o rutinariamente prescritas a los pacientes con DM2 para prevenir la retinopatía o la neuropatía, más allá del control de la glucemia. Los autores no han podido encontrar en clinicaltrials.gov ningún ensayo en curso para explorar las intervenciones que previenen las complicaciones microvasculares. En cambio, dicen los autores, “si somos escépticos, al menos hay 1 anuncio de un programa del National Institue of Health que propone utilizar ECA con el fin de reducir el riesgo cardiovascular en los adultos mayores con DM.

Cuando se mire más allá del control de la glucemia pueden surgir nuevas y emocionantes preguntas y respuestas

La moderación en las expectativas sobre el valor del control de la glucemia puede ayudar a avanzar en la individualización de los protocolos para la atención de la DM, percibida en las guías recientes, utilizando la toma de decisiones compartida para seleccionar los objetivos glucémicos y terapéuticos. Sin embargo, esto requerirá más investigaciones para aclarar las ventajas y desventajas que tienen lugar cuando se seleccionan diferentes objetivos (inferiores al punto de la hiperglucemia sintomática) y cuando se selecciona el control de la glucemia para reducir el riesgo residual de complicaciones después de implementar otras intervenciones basadas en la evidencia (por ej, infarto de miocardio no fatal), como la administración de estatinas.

El reconocimiento de la naturaleza de la evidencia también requiere revisar las estimaciones basadas en modelos del impacto económico del control estricto de la glucemia y de la moderación del exagerado apoyo a las políticas del control estricto de la glucemia con el consiguiente exceso de pruebas y tratamientos.

Cualquier moderación tendrá que ser equilibrada delicadamente con el riesgo de un caos terapéutico. Es probable que una nueva calibración cuidadosa y reflexiva promueva la confianza del paciente en los esfuerzos médicos para avanzar en pos de su mejor interés. Hoy en día, los pacientes con DM2, por lo menos en ciertas partes del mundo, parecen vivir una vida más larga con menos complicaciones. La evidencia que los autores presentan obliga a explorar otros factores para explicar esta mejora y abordar mejor la epidemia de DM, además del control estricto de la glucemia. Cuando se mire más allá del control de la glucemia pueden surgir nuevas y emocionantes preguntas y respuestas.

Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti