Un estudio de Stanford Medicine encontró que la metformina, un fármaco para la diabetes comúnmente recetado y asociado con una pérdida de peso moderada, estimula la producción de lac-phe, una molécula que abunda después del ejercicio.
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Resumen La metformina es un medicamento antidiabético ampliamente recetado que también reduce el peso corporal. Existe un debate en curso sobre los mecanismos que median los efectos de la metformina sobre el equilibrio energético. Aquí, mostramos que la metformina es un poderoso inductor farmacológico del metabolito anorexigénico N-lactoil-fenilalanina (Lac-Phe) en células, ratones y dos cohortes humanas independientes. La metformina impulsa la biosíntesis de Lac-Phe mediante la inhibición del complejo I, el aumento del flujo glucolítico y la acción de la masa de lactato intracelular. Las células epiteliales intestinales CNDP2+, no los macrófagos, son la principal fuente in vivo de Lac-Phe basal e inducible por metformina. La ablación genética de la biosíntesis de Lac-Phe en ratones macho hace que los animales sean resistentes a los efectos de la metformina sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal. Por último, los análisis de mediación respaldan el papel de Lac-Phe como efector posterior de los efectos de la metformina sobre el índice de masa corporal en participantes de una gran cohorte de observación poblacional, el Estudio Multiétnico de Aterosclerosis. En conjunto, estos datos establecen a Lac-Phe como un mediador crítico de los efectos reductores de peso corporal de la metformina. |
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Stanford Medicine
Lac-Phe media los efectos de la metformina sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal.
Una molécula "anti-hambre" producida después de un ejercicio vigoroso es responsable de la pérdida de peso moderada causada por el medicamento para la diabetes metformina, según un nuevo estudio en ratones y humanos. La molécula, lac-phe, fue descubierta por investigadores de Stanford Medicine en 2022.
El hallazgo, realizado conjuntamente por investigadores de Stanford Medicine y la Facultad de Medicina de Harvard, consolida aún más el papel fundamental que desempeña la molécula, llamada lac-phe, en el metabolismo, el ejercicio y el apetito. Puede allanar el camino hacia una nueva clase de medicamentos para bajar de peso.
"Hasta ahora, no estaba clara la forma en que la metformina, que se prescribe para controlar los niveles de azúcar en la sangre, también produce pérdida de peso", dijo Jonathan Long, PhD, profesor asistente de patología. “Ahora sabemos que actúa por la misma vía que el ejercicio vigoroso para reducir el hambre. Comprender cómo se controlan estas vías puede conducir a estrategias viables para reducir la masa corporal y mejorar la salud de millones de personas”.
Long y Mark Benson, MD, PhD, profesor asistente de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, son coautores principales del estudio, que se publicará el 18 de marzo en Nature Metabolism. El académico postdoctoral Shuke Xiao, PhD, es el autor principal del estudio.
Muchas personas con diabetes a las que se les receta metformina pierden alrededor del 2% al 3% de su peso corporal durante el primer año después de comenzar a tomar el medicamento. Aunque esta cantidad de pérdida de peso es modesta en comparación con el 15% o más que observan con frecuencia las personas que toman medicamentos de semaglutida, los descubrimientos que llevaron a esos medicamentos también surgieron de observaciones de una pérdida de peso relativamente menor, pero reproducible, en personas que toman versiones de primera generación de los medicamentos.
Pérdida de apetito post-entrenamiento
Cuando Long y sus colegas de la Universidad de Baylor descubrieron el lac-phe en 2022, estaban buscando pequeñas moléculas responsables de reducir el hambre después del ejercicio vigoroso. Lo que encontraron fue un Frankenbaby de lactato (un subproducto de la fatiga muscular) y un aminoácido llamado fenilalanina. Llamaron a la molécula híbrida lac-phe y demostraron que no sólo es más abundante después del ejercicio, sino que también hace que las personas (así como los ratones e incluso los caballos de carreras) sientan menos hambre inmediatamente después de un entrenamiento intenso.
"Existe una conexión íntima entre la producción de lac-phe y la generación de lactato", dijo Long. "Una vez que entendimos esta relación, comenzamos a pensar en otros aspectos del metabolismo del lactato".
La metformina era un candidato obvio porque, al estimular la descomposición de la glucosa (reduciendo así los niveles de azúcar en sangre), puede desencadenar la generación de lactato.
Los investigadores descubrieron que los ratones de laboratorio obesos que recibieron metformina tenían niveles elevados de lac-phe en la sangre. Comieron menos que sus compañeros y perdieron alrededor de 2 gramos de peso corporal durante el experimento de nueve días.
Long y sus colegas también analizaron muestras de plasma sanguíneo almacenadas de personas con diabetes tipo 2 antes y 12 semanas después de haber comenzado a tomar metformina para controlar su nivel de azúcar en sangre. Observaron aumentos significativos en los niveles de lac-phe en personas después de metformina en comparación con sus niveles antes del tratamiento. Finalmente, 79 participantes en un gran estudio multiétnico sobre aterosclerosis que también tomaban metformina tenían niveles significativamente más altos de lac-phe circulando en su sangre que aquellos que no tomaban el medicamento.
"Fue agradable confirmar nuestra intuición de forma experimental", dijo Long. “La magnitud del efecto de la metformina sobre la producción de lac-phe en ratones fue tan grande o mayor que lo que observamos anteriormente con el ejercicio. Si le administras a un ratón metformina en niveles comparables a los que recetamos a los humanos, sus niveles de lac-phe se disparan y se mantienen altos durante muchas horas”.
Investigaciones adicionales revelaron que el lac-phe es producido por células epiteliales intestinales en los animales; El bloqueo de la capacidad de los ratones para producir lac-phe borró la supresión del apetito y la pérdida de peso observadas anteriormente.
Finalmente, un análisis estadístico de las personas en el estudio de aterosclerosis que perdieron peso durante el estudio de varios años y el período de seguimiento encontró una asociación significativa entre el uso de metformina, la producción de lac-phe y la pérdida de peso.
"El hecho de que la metformina y el ejercicio de velocidad afecten el peso corporal a través de la misma vía es extraño e interesante", dijo Long. “Y la participación de las células epiteliales intestinales sugiere una capa de comunicación entre el intestino y el cerebro que merece una mayor exploración. ¿Hay otras señales involucradas?
Long señaló que, mientras que los medicamentos semaglutida se inyectan en el torrente sanguíneo, la metformina es un medicamento oral que ya se receta a millones de personas. “Estos hallazgos sugieren que puede haber una manera de optimizar los medicamentos orales para afectar estas vías del equilibrio energético y del hambre para controlar el peso corporal, el colesterol y la presión arterial. Creo que lo que estamos viendo ahora es sólo el comienzo de nuevos tipos de medicamentos para bajar de peso”.
Investigadores del Centro Médico Beth Israel Deaconess, el Centro Médico Harbor-UCLA, el Centro Médico Cedars-Sinai, la Facultad de Medicina Baylor, la Universidad de Colorado, la Universidad de Virginia y el Instituto Broad contribuyeron al trabajo.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones GM113854, K08HL145095, DK124265, DK136526, HHSN2682015000031, HSN26800004, UM1DK078616 y 1R01HL151855), una beca del Decano de la Escuela de Medicina de Stanford y la Asociación Estadounidense del Corazón.