Introducción

La metformina es uno de los fármacos más empleados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) desde su autorización en el Reino Unido en 1958 y en los E.E.U.U. en 1995. Es el tratamiento de primera línea para los pacientes con DMT2 según las guías de la American Diabetes Association y la European Association for Study of Diabetes.

Metformina disminuye la absorción de la glucosa intestinal, mejora la recaptación de la glucosa periférica, disminuye la concentración de la insulina plasmática en ayunas y aumenta la sensibilidad a la insulina. Disminuye así la glucemia sin causar hipoglucemia manifiesta.

Además, metformina puede inhibir la gluconeogénesis con la activación de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). AMPK es un factor importante para regular el metabolismo de la energía, que cumple una función esencial en la diabetes y las enfermedades metabólicas relacionadas. La AMPK también es necesaria para mantener la homeostasis de la glucosa.

Metformina tiene pocos efectos secundarios adversos, siendo los más frecuentes los síntomas gastrointestinales (incidencia del 20%–30%), como náuseas y vómitos, y los más graves la acidosis láctica (incidencia 1/30.000), principalmente en pacientes diabéticos con disfunción hepática y renal.

Dado el empleo de metformina en todo el mundo desde hace más de 50 años, surgieron numerosos estudios sobre otras indicaciones posibles, que mostraron que metformina se puede emplear también como tratamiento para el cáncer, para el envejecimiento, como protector cardiovascular, protector neurológico o como fármaco opcional para el síndrome de poliquistosis ovárica.

Efecto antitumoral de metformina

Se descubrió que metformina es un fármaco antitumoral en un experimento con hamsters en 2001, en el que la administración de metformina de por vida previno la inducción de cáncer pancreático.

Un estudio prospectivo de casos y controles con 800.000 participantes en Escocia mostró por primera vez que metformina reducía el riesgo de cáncer en pacientes con DMT2. En este estudio metformina redujo la incidencia de varios tumores gastroenterológicos malignos en pacientes con diabetes en tratamiento.

Además de reducir la incidencia de cáncer, metformina también se asoció con disminución de la mortalidad por cáncer. Un metaanálisis reciente llegó a la conclusión de que metformina reducía la incidencia de cáncer y la mortalidad en pacientes con diabetes, en el 31% y el 34%, respectivamente.

Además, un metaanálsis sugirió que metformina era muy útil como agente adyuvante en el tratamiento del cáncer colorrectal y prostático, especialmente en los pacientes que recibían radioterapia, si bien es necesario estudiar más la dosis. Hasta ahora, varios estudios epidemiológicos informaron sobre el efecto antitumoral de metformina en diferentes tumores, como el de ovario, mama, próstata y colorrectal.

Sin embargo, algunos estudios también consideraron que metformina no tenía efecto significativo sobre el riesgo de cáncer, el tiempo de supervivencia y el riesgo de mortalidad en pacientes con DMT2, y cáncer pulmonar, mamario o prostático. Un estudio reciente informó que metformina no se asocia con mayor supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal y DMT2.

La evidencia acumulada mostró el papel de metformina en la atenuación de la tumorigénesis. Primero se descubrió que las propiedades antitumorales de metformina se deben a dos elementos de una única vía genética – el complejo de poros nucleares (CPN), que permite el pasaje de moléculas dentro y fuera del núcleo y una enzima llamada acyl-CoA deshidrogenasa 10 (ACAD10).

Además, en el melanoma humano y el cáncer de células pancreáticas, los investigadores confirmaron que la aplicación de biguanidas limitaba el tránsito a través de los poros nucleares e inducía la expresión de ACAD10. Experimentos mostraron que metformina no puede bloquear el crecimiento de las células cancerosas si se fuerza al poro nuclear a permanecer abierto o si se cierra permanentemente ACAD10.

Esta vía proporciona un mecanismo unificado por el que metformina puede matar a las células cancerosas y prolongar la duración de la vida y en ambientes específicos el poro nuclear y ACAD10 se pueden manipular para prevenir o incluso tratar ciertos tumores malignos.

Segundo, metformina puede reducir significativamente los factores de riesgo de tumor en pacientes con DMT2, entre ellos la glucosa, la insulina y el factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1 por las siglas del inglés).

Para crear un ambiente adecuado para la progresión del cáncer, las células cancerosas habitualmente captan altas concentraciones de glucosa. Metformina, como fármaco que disminuye la glucemia, puede suspender los suministros para las células cancerosas e inhibir el crecimiento del tumor.

La insulina y el IGF-1 pueden actuar como posibles factores de crecimiento que estimulen la supervivencia celular y la mitogénesis, protegiendo a las células de la apoptosis para favorecer el desarrollo y la progresión del cáncer. En este efecto participa el receptor de la insulina y el receptor del factor de crecimiento 1 tipo insulina. (IGF-1R).

Además, la hiperinsulinemia aumenta las concentraciones de IGF-1 libre o bioactivo debido al descenso de la proteína fijadora del factor de crecimiento tipo insulina y activa así al IGF-1R.

El tratamiento con metformina puede reducir las concentraciones de insulina y IGF-1 y reducir de este modo el crecimiento celular. Tercero, la activación de las vías de señales de AMPK es también un importante mecanismo anticáncer de metformina. La AMPK activada genera procesos de conservación de energía para la supervivencia celular a expensas del crecimiento y la proliferación.

Metformina tiene otras acciones en las que interviene AMPK y que pueden estar implicadas en el cáncer, como disminución de la lipogénesis, disminución de la angiogénesis, inhibición de la síntesis de las citocinas proinflamatorias y aumento de la cantidad de linfocitos CD8(+) infiltrantes de tumores.

Pero la mayor parte de la evidencia para el tratamiento con metformina procede de estudios retrospectivos y estudios de casos y controles en lugar de estudios aleatorizados y controlados. Aún falta evidencia clínica para la actividad antitumoral de metformina en pacientes no diabéticos.

Cuadro. Dosis efectiva de metformina en distintos estudios

Efecto antienvejecimiento de metformina

El envejecimiento es un proceso complejo asociado con acumulación de daño, pérdida de funciones y aumento de la vulnerabilidad a las enfermedades, que finalmente lleva a la muerte.

El envejecimiento humano y las enfermedades relacionadas con la edad se están convirtiendo en uno de los mayores desafíos y cargas económicas de los países desarrollados y en desarrollo. Un creciente conjunto de datos mostró que metformina podía retrasar el envejecimiento y aumentar la duración de la vida en nematodos y ratones.

Otras investigaciones hallaron que metformina aumenta la duración de la vida de C. elegans. Martin-Montalvo et al mostraron que metformina a dosis bajas aumentaba la duración de la vida en un 4%–6% en diferentes crías de ratones, mientras que dosis altas eran tóxicas. Un estudio reciente determinó que la duración media de vida podría aumentar en el 14% si el tratamiento con metformina se inicia tempranamente, mientras que en la ancianidad este efecto disminuiría.

Además numerosos estudios se centran en ver si los efectos antienvejecimiento de metformina se pueden demostrar en pacientes con DMT2. En el estudio del reino Unido Prospective Diabetes Study (UKPDS), el empleo de metformina disminuyó el riesgo de enfermedad cardiovascular, la incidencia de cáncer y la mortalidad global, en relación con otros medicamentos antidiabéticos.

Un gran estudio retrospectivo de observación con más de 180.000 participantes mostró que los pacientes con DMT2 que recibían monoterapia con metformina tenían mayor supervivencia que los controles emparejados, no diabéticos; pero en este estudio no se investigó una asociación dosis-respuesta.

Intervenciones dirigidas a las vías relacionadas con el envejecimiento pueden extender considerablemente el tiempo de vida, especialmente el tiempo con salud, es decir el período de vida en que la persona es completamente funcional y no padece enfermedades crónicas.

Estas intervenciones incluyen el ayuno intermitente o prolongado, la restricción calórica leve combinada con una dieta con bajo índice glucémico y la restricción de proteínas, la inhibición del eje GH/IGF-I, la activación de las sirtuinas o de AMPK y el empleo crónico de metformina.

Por un lado, el CPN y el ACAD10 participan en la inhibición del crecimiento y la ampliación del tiempo de vida inducidos por la biguanida. Por el otro, específicamente para el envejecimiento, metformina no solo puede disminuir las concentraciones de insulina y

IGF-1, reducir la producción endógena de especies reactivas del oxígeno (ERO) y activar la AMPK, sino también influir sobre los procesos metabólicos y celulares, como la inflamación y la autofagia. En los E.E.U.U. se planea un gran estudio clínico multicéntrico sobre el efecto antienvejecimiento de metformina con 3000 participantes no diabéticos de 70–80 años.

El seguimiento será de 5–7 años y se estudiará la situación de padecer enfermedad y muerte tras el tratamiento con metformina. El objetivo es demostrar que metformina tiene un impacto positivo sobre el tiempo de vida humano en no diabéticos y en personas sanas.

Efectos protectores cardiovasculares de metformina

Aproximadamente el 70% de los pacientes diabéticos mueren por enfermedad cardíaca o enfermedad macrovascular cerebral (accidente cerebrovascular). o enfermedad macrovascular cerebral. Varios estudios clínicos mostraron que metformina tiene efectos protectores cardiovasculares y disminuye la incidencia y la mortalidad de episodios cardiovasculares.

En 1998 se publicó UKPDS, el primer estudio que determinó que metformina podía reducir significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas e infarto de miocardio agudo en pacientes con sobrepeso y DMT2. El seguimiento a 10 años de la cohorte superviviente del UKPDS observó que el tratamiento con metformina era de utilidad prolongada para el riesgo cardiovascular en pacientes con sobrepeso.

En relación con la sulfonilurea y la insulina, el tratamiento con metformina reduce eficazmente el riesgo de infarto de miocardio y de muerte. Estudios posteriores llegaron a conclusiones similares. Además comprobaron que metformina tiene efectos protectores cardiovasculares independientemente de sus efectos hipoglucemiantes.

Asimismo, en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se halló que entre pacientes con DMT2 con enfermedad coronaria, comparada con glipizide, el tratamiento con metformina durante 3 años disminuyó considerablemente los episodios cardiovasculares importantes en una mediana de seguimiento de hasta 5 años, lo que indica un posible beneficio del tratamiento con metformina sobre los resultados cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.

Metformina es el único antidiabético de utilidad cardiovascular recomendado por las guías de 2013 de la AACE

Los estudios clínicos sobre la capacidad de metformina para mejorar la función cognitiva y reducir la incidencia de demencia en pacientes con DMT2 son contradictorios.

Un estudio halló que el tratamiento prolongado (>6 años) con metformina en pacientes con DMT2 se asoció significativamente con el riesgo más bajo de deterioro cognitivo. En otro estudio se señaló que metformina tiene mayor efecto protector sobre la esfera del aprendizaje verbal, la memoria de trabajo y la función ejecutiva, en relación con otros tratamientos antidiabéticos.

Además se comunicó que pacientes con DMT2 con metformina tienen menor riesgo de demencia que aquellos con otras medicaciones para la diabetes. También se publicó que, comparado con el no empleo de metformina, el tratamiento durante 1 año, 2 años, 2–4 años y >4 años entre ancianos con diabetes aumentó el 7% y disminuyó el 29%, 41% y 84%, respectivamente el riesgo de enfermedades neurodegenerativas (ND), entre ellas la enfermedad de Alzheimer, Huntington, Parkinson y la demencia entre ancianos, es decir que el tratamiento prolongado con metformina tiene efecto protector sobre la incidencia de enfermedades ND (American Diabetes Association, 2016).

Sin embargo, otros estudios tienen resultados diferentes. Un estudio de casos y controles del Reino Unido halló que el empleo prolongado de metformina se asoció con un riesgo levemente mayor de enfermedad de Alzheimer Un estudio reciente sugirió que los pacientes con DMT2 tratados con metformina tenían mayor riesgo de deterioro cognitivo, pero que el empleo de vitamina B12 y calcio podría haber aliviado la deficiencia de vitamina 12 inducida por metformina y mejorado los resultados cognitivos.

Se comunicó que AMPK tiene un papel importante en diversas enfermedades ND enfermedades ND. La activación de AMPK a través de un activador (metformina) puede ser neuroprotectora, debido al aumento de la angiogénesis, la neurogénesis y la inducción de autofagia.

Metformina también puede prevenir la disfunción mitocondrial cerebral, disminuir el estrés oxidativo, aumentar las concentraciones de factores neurotróficos provenientes del cerebro, mejorar el deterioro cognitivo y las deficiencias neurológicas.

Acerca del síndrome de ovario poliquístico (SOPQ)

El síndrome de ovario poliquístico es un trastorno endocrino y metabólico que se halla en mujeres en edad fértil, caracterizado por hiperandrogenismo, disfunción ovulatoria, alteración del índice LH/FSH (.2/3:1), oligomenorrea/amenorrea y ovarios poliquísticos. Aproximadamente el 50%–70% de las pacientes con SOPQ sufren resistencia a la insulina con la consiguiente hiperinsulinemia.

Estas pacientes son proclives a muchas complicaciones, entre ellas enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, hipertensión, síndrome metabólico y DT2M. Metformina se emplea para tratar el SOPQ desde 1994 y con ella se pueden revertir la mayoría de las alteraciones metabólicas.

Se cree que en el mecanismo intervienen el aumento de la sensibilidad a la insulina, el aumento de la secreción ovárica de estrógenos, la disminución de la producción ovárica de andrógenos y el aumento de la producción de globulina fijadora de hormonas sexuales. Un metaanálisis reciente demostró que metformina puede reducir la testosterona y la insulina en mujeres con SOPQ.