Antecedentes

Se sabe que la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está asociada con déficits neurobiológicos y cognitivos; sin embargo, actualmente se desconoce su alcance, su superposición con los efectos del envejecimiento y la eficacia de los tratamientos existentes en el contexto del cerebro.

Métodos:

Caracterizamos los efectos neurocognitivos asociados de forma independiente con la DM2 y la edad en una gran cohorte de sujetos humanos del Biobanco del Reino Unido con neuroimagen transversal y datos cognitivos. Luego procedimos a evaluar el grado de superposición entre los efectos relacionados con la DM2 y la edad aplicando medidas de correlación a los cambios neurocognitivos caracterizados por separado.

Nuestros hallazgos se complementaron con metanálisis de informes publicados con medidas cognitivas o de neuroimagen para T2DM y controles sanos (HC). También evaluamos en una cohorte de personas diagnosticadas con DM2 utilizando el Biobanco del Reino Unido cómo la cronicidad de la enfermedad y el tratamiento con metformina interactúan con los efectos neurocognitivos identificados.

Resultados:

El conjunto de datos del Biobanco del Reino Unido incluía datos cognitivos y de neuroimagen (N = 20.314), incluidos 1012 T2DM y 19 302 HC, con edades comprendidas entre los 50 y los 80 años.

La duración de la DM2 osciló entre 0 y 31 años (media 8,5 ± 6,1 años); 498 fueron tratados con metformina sola, mientras que 352 no recibieron medicación. Nuestro metanálisis evaluó 34 estudios cognitivos (N = 22 231) y 60 estudios de neuroimagen: 30 de T2DM (N = 866) y 30 de envejecimiento (N = 1088).

En comparación con la edad, el sexo, la educación y la HC coincidente con la hipertensión, la DM2 se asoció con déficits cognitivos marcados, particularmente en el funcionamiento ejecutivo y la velocidad de procesamiento.

Asimismo, encontramos que el diagnóstico de DM2 se asoció significativamente con la atrofia de la sustancia gris, principalmente en el cuerpo estriado ventral, el cerebelo y el putamen, con una reorganización de la actividad cerebral (disminución en la corteza caudado y premotora y aumento en el área subgenual, corteza orbitofrontal), tronco encefálico y corteza cingulada posterior).

Los cambios estructurales y funcionales asociados con la DM2 muestran una marcada superposición con los efectos que se correlacionan con la edad, pero aparecen antes, y la duración de la enfermedad se relaciona con una neurodegeneración más grave. El estado del tratamiento con metformina no se asoció con mejores resultados neurocognitivos.

La progresión de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia significativamente con la atrofia de la materia gris, lo que acelera los efectos neurodegenerativos observados en el envejecimiento cerebral.

Discusión

El conjunto de datos del Biobanco del Reino Unido confirma que los pacientes con DM2 muestran déficits en el rendimiento cognitivo en comparación con los controles sanos (HC), incluso después de controlar la edad, el sexo, la educación y la hipertensión. Estos hallazgos fueron respaldados por un metanálisis de la literatura publicada.

Los déficits en el rendimiento cognitivo estuvieron acompañados de una marcada atrofia cerebral en la muestra de DM2 en comparación con controles sanos de la misma edad.

La atrofia fue más grave (pérdida de materia gris del 6,2% en comparación con HC) en el estriado ventral, una región fundamental para el aprendizaje, la toma de decisiones, el comportamiento dirigido a objetivos y el control cognitivo. Estas funciones cognitivas, conocidas colectivamente como funciones ejecutivas, fueron (junto con la velocidad de procesamiento) también las más afectadas por la DM2.

La gravedad de la neurodegeneración para todas las regiones aumentó con una mayor duración de la enfermedad. Detectamos resultados cualitativamente consistentes en mujeres y hombres; sin embargo, los hombres exhibieron efectos más fuertes en relación con T2DM. Este resultado es consistente con los efectos neuroprotectores bien establecidos de las hormonas femeninas como el estrógeno.

Este resultado también sugiere que los efectos neurológicos de T2DM observados son el resultado de procesos degenerativos crónicos que, para nuestras participantes femeninas, pueden haber mejorado al menos parcialmente antes de la menopausia.

Nuestros hallazgos indican que las imágenes cerebrales estructurales, en particular, pueden proporcionar una métrica clínicamente valiosa para identificar y monitorear los efectos neurocognitivos asociados con la DM2.

De acuerdo con los hallazgos de estudios anteriores que se centraron en el cerebro y el metabolismo energético (Sokoloff, 1955; Clark, 1999), nuestros resultados sugieren que la DM2 y su progresión pueden acelerar las vías asociadas con el envejecimiento cerebral típico. A medida que la DM2 disminuye la disponibilidad de glucosa en el cerebro, esta pérdida crónica de energía puede comprometer la estructura y el funcionamiento del cerebro.

Consideramos la posibilidad de que, para cuando se diagnostique formalmente la DM2, la resistencia a la insulina neuronal ya haya causado un daño significativo.

Como tal, nuestros hallazgos subrayan la necesidad de investigación adicional sobre biomarcadores cerebrales para T2DM y estrategias de tratamiento que se dirijan específicamente a sus efectos neurocognitivos. 

Comentarios

La diabetes tipo 2 acelera el envejecimiento cerebral y el deterioro cognitivo

El análisis de los datos del Biobanco del Reino Unido de 20.000 personas muestra que la diabetes acelera el proceso normal de envejecimiento del cerebro, con una mayor duración de la diabetes relacionada con una mayor neurodegeneración

Los científicos han demostrado que el envejecimiento normal del cerebro se acelera en aproximadamente un 26 % en las personas con diabetes tipo 2 progresiva en comparación con las personas sin la enfermedad, informa un estudio publicado en eLife.

Los autores evaluaron la relación entre el envejecimiento cerebral típico y el observado en la diabetes tipo 2, y observaron que la diabetes tipo 2 sigue un patrón de neurodegeneración similar al del envejecimiento, pero que progresa más rápido. Una implicación importante de este hallazgo es que incluso el envejecimiento cerebral típico puede reflejar cambios en la regulación cerebral de la glucosa por parte de la insulina.

Los resultados sugieren además que para el momento en que se diagnostica formalmente la diabetes tipo 2, es posible que ya haya un daño estructural significativo en el cerebro.

Por lo tanto, se necesitan urgentemente formas sensibles de detectar cambios en el cerebro asociados con la diabetes.

Ya existen pruebas sólidas que relacionan la diabetes tipo 2 con el deterioro cognitivo, pero actualmente pocos pacientes se someten a una evaluación cognitiva integral como parte de su atención clínica. Puede ser difícil distinguir entre el envejecimiento cerebral normal que comienza en la mediana edad y el envejecimiento cerebral causado o acelerado por la diabetes. Hasta la fecha, ningún estudio ha comparado directamente los cambios neurológicos en personas sanas a lo largo de su vida con los cambios experimentados por personas de la misma edad con diabetes.

"Las evaluaciones clínicas de rutina para diagnosticar la diabetes generalmente se enfocan en la glucosa en sangre, los niveles de insulina y el porcentaje de masa corporal", dice el primer autor Botond Antal, estudiante de doctorado en el Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad de Stony Brook, Nueva York, EE. UU. “Sin embargo, los efectos neurológicos de la diabetes tipo 2 pueden revelarse muchos años antes de que puedan ser detectados por las medidas estándar, por lo que para cuando las pruebas convencionales diagnostiquen la diabetes tipo 2, es posible que los pacientes ya hayan sufrido un daño cerebral irreversible”.

Para definir el impacto de la diabetes en el cerebro más allá del envejecimiento normal, el equipo utilizó el conjunto de datos de estructura y función cerebral más grande disponible a lo largo de la vida humana: datos del Biobanco del Reino Unido de 20,000 personas de 50 a 80 años.

Este conjunto de datos incluye escaneos cerebrales y mediciones de la función cerebral y contiene datos tanto de personas sanas como de personas con un diagnóstico de diabetes tipo 2. Usaron esto para determinar qué cambios cerebrales y cognitivos son específicos de la diabetes, en lugar de solo el envejecimiento, y luego confirmaron estos resultados comparándolos con un metanálisis de casi otros 100 estudios.

Su análisis mostró que tanto el envejecimiento como la diabetes tipo 2 provocan cambios en las funciones ejecutivas, como la memoria de trabajo, el aprendizaje y el pensamiento flexible, y cambios en la velocidad de procesamiento del cerebro.

Sin embargo, las personas con diabetes tuvieron una disminución adicional del 13,1 % en la función ejecutiva más allá de los efectos relacionados con la edad, y su velocidad de procesamiento disminuyó un 6,7 % adicional en comparación con las personas de la misma edad sin diabetes. Su metanálisis de otros estudios también confirmó este hallazgo: las personas con diabetes tipo 2 tenían un rendimiento cognitivo consistente y notablemente más bajo en comparación con las personas sanas que tenían la misma edad y una educación similar.

El equipo también comparó la estructura y la actividad del cerebro entre personas con y sin diabetes mediante resonancias magnéticas. Aquí, encontraron una disminución en la materia gris del cerebro con la edad, principalmente en una región llamada cuerpo estriado ventral, que es fundamental para las funciones ejecutivas del cerebro.

Sin embargo, las personas con diabetes tuvieron disminuciones aún más pronunciadas en la materia gris más allá de los efectos típicos relacionados con la edad: una disminución adicional del 6,2 % en la materia gris en el cuerpo estriado ventral, pero también pérdida de materia gris en otras regiones, en comparación con el envejecimiento normal.

Juntos, los resultados sugieren que los patrones de la neurodegeneración relacionada con la diabetes tipo 2 se superponen fuertemente con los del envejecimiento normal, pero que la neurodegeneración se acelera. Además, estos efectos sobre la función cerebral fueron más severos con el aumento de la duración de la diabetes. De hecho, la progresión de la diabetes se vinculó con una aceleración del 26 % del envejecimiento cerebral.

"Nuestros hallazgos sugieren que la diabetes tipo 2 y su progresión pueden estar asociados con el envejecimiento cerebral acelerado, posiblemente debido a la disponibilidad de energía comprometida que causa cambios significativos en la estructura y función del cerebro", concluye la autora principal, Lilianne Mujica-Parodi, directora del Laboratorio de Neurodiagnóstico Computacional, Universidad Stony Brook.

“Para cuando se diagnostica formalmente la diabetes, es posible que este daño ya se haya producido. Pero las imágenes del cerebro podrían proporcionar una métrica clínicamente valiosa para identificar y monitorear estos efectos neurocognitivos asociados con la diabetes. Nuestros resultados subrayan la necesidad de investigar biomarcadores basados en el cerebro para la diabetes tipo 2 y estrategias de tratamiento que se dirijan específicamente a sus efectos neurocognitivos”.