Introducción

En 2012, había aproximadamente 30 millones de adultos estadounidenses diagnosticados con diabetes tipo 2, de los cuales el 20% también tenían insuficiencia renal.

La metformina es el tratamiento inicial recomendado para la diabetes basado en los resultados beneficiosos reportados en 1998 del Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS). El UKPDS demostró que la metformina redujo la incidencia de complicaciones macrovasculares en comparación con las sulfonilureas o la insulina independientemente del control glucémico. Varios estudios observacionales grandes apoyan el Resultados del UKPDS.

La metformina se elimina por los riñones y puede acumularse a medida que disminuye la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe).

Con base en la experiencia clínica negativa con fenformina y el potencial de acidosis láctica asociada con metformina, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia de seguridad que restringe la metformina para pacientes con niveles de creatinina sérica de 1.5 mg / dL o más para hombres o 1.4 mg / dL o más para las mujeres.

En 2016, la FDA cambió su orientación en base a la evidencia sobre la seguridad de la metformina en pacientes con enfermedad renal de moderada a leve; sin embargo, la efectividad de la metformina para los resultados clínicos en aquellos con función renal reducida sigue siendo desconocida.

Grandes ensayos clínicos que investigaron los efectos del tratamiento de la diabetes sobre los resultados cardiovasculares excluyeron a los pacientes con TFGe reducida, lo que hace que esta población sea menos estudiada.

El objetivo de este estudio fue evaluar la hipótesis de que entre los pacientes con diabetes que desarrollan una función renal reducida, el uso continuo de metformina se asocia con un menor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) fatales o no fatales que las sulfonilureas.

Diseño y participantes

Estudio de cohorte retrospectivo de veteranos estadounidenses que reciben atención dentro de la Administración Nacional de Salud de Veteranos, con datos complementados por enlaces a datos de Medicare, Medicaid e Índice Nacional de Muerte desde 2001 hasta 2016.

Hubo 174.882 nuevos usuarios persistentes de metformina y sulfonilureas que alcanzaron un umbral de función renal reducido (tasa de filtración glomerular estimada <60 ml / min / 1.73 m2 o creatinina 1.4 mg / dL para mujeres o 1.5 mg / dL para hombres).

 Los pacientes fueron seguidos desde un umbral de función renal reducido hasta la ocurrencia de MACE, cambio de tratamiento, pérdida de seguimiento, muerte o finalización del estudio (diciembre de 2016).

Exposiciones

Nuevos usuarios de metformina o sulfonilurea en monoterapia que continuaron el tratamiento con sus medicamentos para reducir la glucosa después de alcanzar una función renal reducida.

Principales resultados

La categoría MACE incluyó hospitalización por infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o muerte cardiovascular. Los análisis utilizaron la ponderación de puntaje de propensión para comparar el riesgo específico de causa de MACE entre tratamientos y estimar el riesgo acumulado que explica los riesgos competitivos de cambiar la terapia o la muerte no cardiovascular.

Resultados

Hubo 67.749 usuarios de monoterapia persistente con metformina y 28.976 usuarios de sulfonilurea; la cohorte ponderada incluyó a 24.679 metformina y 24.799 usuarios de sulfonilurea (edad media, 70 años [rango intercuartil {IQR}, 62.8-77.8]; 48.497 hombres [98%] y 40.476 individuos blancos [82%], con mediana tasa de filtración glomerular estimada de 55.8 mL / min / 1.73 m2 [IQR, 51.6-58.2] y nivel de hemoglobina A1c de 6.6% [IQR, 6.1% -7.2%] en la entrada de la cohorte).

Durante el seguimiento (mediana 1.0 año para metformina versus 1.2 años para sulfonilurea), hubo 1.048 resultados MACE (23.0 por 1000 años-persona) entre los usuarios de metformina y 1394 eventos (29.2 por 1000 años-persona) entre los usuarios de sulfonilurea.

La razón de riesgo ajustada por causa específica de MACE para metformina fue de 0,80 (IC del 95%, 0,75-0,86) en comparación con las sulfonilureas, lo que arroja una diferencia de tasa ajustada de 5,8 (IC del 95%, 4,1-7,3) menos eventos por 1000 años-persona de uso de metformina en comparación con el uso de sulfonilurea.

Discusión

Entre los pacientes con diabetes que desarrollaron una función renal reducida, el uso persistente de metformina en comparación con el uso de sulfonilurea se asoció con una disminución del riesgo de MACE.

Este estudio y los resultados se suman a la evidencia de observación limitada para la asociación beneficiosa de metformina en comparación con sulfonilurea respecto de los resultados cardiovasculares entre aquellos que desarrollan una función renal reducida.

Aunque existe un consenso de que la metformina es el tratamiento de primera línea para la diabetes, este fármaco se suspende en muchos pacientes cuando se desarrolla la enfermedad renal.

Flory y Hennessy informaron que casi 1 millón de pacientes estadounidenses con diabetes y TFGe entre 31 y 89 ml / min / 1,73 m2 podrían tomar metformina, pero no lo hacen.

En abril de 2016, la FDA emitió un anuncio de seguridad y una etiqueta revisada sobre el uso de metformina en pacientes con función renal reducida.

La recomendación revisada por la FDA establece que la metformina se puede usar de forma segura en pacientes con insuficiencia renal leve (45-60 ml / min / 1,73 m2) y en algunos pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe, 30-45 ml / min / 1,73 m2).

Al mismo tiempo, la FDA también recomendó evaluar la función renal con TFGe en lugar de creatinina. Esta guía de EE. UU. ahora está más alineada con las recomendaciones del Reino Unido, Canadá y Australia, que enfatizan el uso de metformina en base a criterios de TFGe en lugar de creatinina porque la TFGe mide con mayor precisión la función renal. Los pacientes con TFGe reducida pueden usar metformina con monitorización frecuente y reducción de la dosis, pero la metformina está contraindicada con una TFGe inferior a 30 ml / min / 1,73 m2.

La decisión de la FDA sobre metformina se basó en parte en datos de 2 revisiones completas. La revisión sistemática de Inzucchi et al incluyó 65 estudios (el más grande tenía 10.000 pacientes) y no encontró un mayor riesgo de acidosis láctica asociada con metformina en pacientes con enfermedad renal leve a moderada.

El metaanálisis de Crowley y colegas describe la evidencia existente sobre la efectividad de la metformina en la enfermedad renal. Este metanálisis incluyó 6 estudios (5 estudios de cohortes y 1 estudio de casos y controles anidados) de pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica.

Todos los estudios compararon los resultados clínicos entre pacientes que usan regímenes de metformina y no metformina, incluidos múltiples fármacos. Cinco de los 6 estudios (n = 33 442) examinaron la mortalidad por todas las causas. El riesgo relativo de mortalidad por todas las causas fue menor en los pacientes que tomaron metformina que en los pacientes que no tomaron metformina (HR, 0,78 [IC 95%, 0,63-0,96] I² = 79,8%).