Mientras escribimos este artículo, la pandemia de la enfermedad del nuevo coronavirus (COVID-19) está planteando desafíos sin precedentes para los sistemas de salud a nivel mundial. Se estima que aproximadamente 1 de cada 5 casos sintomáticos requerirá hospitalización para recibir apoyo médico, y 1 de cada 20 requerirá cuidados intensivos -tratamiento asistencial por insuficiencia respiratoria grave, con mayores tasas de letalidad en pacientes mayores con comorbilidades médicas.

Como en otras enfermedades potencialmente mortales que requieren apoyo médico intensivo, el delirium ocurre con frecuencia y se asocia con un peor pronóstico, especialmente en los ancianos.

Un informe reciente de 214 casos en China encontró que aproximadamente el 15% de los pacientes con COVID-19 grave desarrollaron estados de alteración de la conciencia, incluido el delirio.

El delirium es una afección multifactorial, caracterizada por una amplia gama de anomalías neuropsiquiátricas, que generalmente incluyen cambios en la atención. y conciencia, problemas para dormir, pensamientos delirantes y alucinaciones, ansiedad e inquietud, a veces solas o con franca agitación psicomotora.

La alteración se desarrolla rápidamente (generalmente de horas a días) y tiende a fluctuar a lo largo del día. Las presentaciones hipoactivas son las más frecuentes, aunque las presentaciones agitadas / hiperactivas ocurren en aproximadamente el 25% de los pacientes con delirio.

Personas con COVID-19 puede tener varios factores de riesgo de delirium, incluida la desorientación causada por la hospitalización, la vejez, las múltiples comorbilidades preexistentes y la polifarmacia. Además, los factores de riesgo adicionales potencialmente relevantes son el aislamiento prolongado, el uso de tratamientos médicos experimentales asociados con efectos secundarios neuropsiquiátricos (p. ej. fármacos antipalúdicos y antivirales), efectos neurológicos directos o mediados por la inmunidad, ventilación mecánica prolongada e insuficiencia renal aguda.

Las directrices nacionales e internacionales autorizadas recomiendan intervenciones no farmacológicas para la prevención y el tratamiento del delirium, mientras que los tratamientos farmacológicos deben considerarse solo para el delirium hiperactivo con problemas de comportamiento importantes (es decir, agitación, agresividad) o en pacientes con angustia grave.

En estos casos, se recomiendan antipsicóticos, y en particular antipsicóticos de primera generación, como haloperidol o levomepromazina (también indicados como metotrimeprazina). Sin embargo, la eficacia y seguridad de los antipsicóticos para el delirium sigue siendo un tema de debate activo. Medicamentos con antihistaminérgicos y los perfiles anticolinérgicos pueden inducir eficazmente la sedación a corto plazo, pero los riesgos a medio y largo plazo pueden ser relevantes (p. ej., sedación diurna, dificultad respiratoria y un mayor empeoramiento del rendimiento cognitivo).

Otras dianas terapéuticas de los medicamentos contra el delirium pueden incluir la modulación de la neurotransmisión, la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la transcripción genética, así como la mejora cognitiva y la recuperación.

En pacientes con COVID-19, el tratamiento del delirium hiperactivo presenta desafíos adicionales, considerando que:

• (a) La prevención y el tratamiento no farmacológicos son muy limitados debido a la necesidad de aislamiento y pocos contactos con el personal.
   
• (b) Los agentes sedantes podrían alterar aún más el impulso respiratorio central y aumentar el riesgo de infecciones respiratorias, con empeoramiento de la dificultad respiratoria.
   
• (c) El riesgo de interacciones fármaco-fármaco podría ser relevante, especialmente en lo que respecta a la prolongación del intervalo QTc, debido tanto a la actividad alterada de los citocromos como a la actividad aditiva o sinérgica de los medicamentos.

Por tanto, las rutinas de tratamiento convencionales son notablemente limitadas y deben repensarse rápidamente. Las guías publicadas recientemente sobre el manejo del delirio en personas con COVID-19 reflejan en su mayoría recomendaciones previas para la población general, sin considerar completamente las peculiaridades de estos pacientes y los posibles desafíos de implementar recomendaciones.

Sobre estas premisas, realizamos una revisión rápida con el fin de identificar posibles medicamentos alternativos para esta población en particular. Al buscar en PubMed y en la Biblioteca Cochrane, seleccionamos las revisiones sistemáticas más actualizadas de ensayos aleatorios sobre el tratamiento farmacológico del delirium en entornos de cuidados intensivos y no intensivos, y sobre el tratamiento de la agitación relacionada con la psicosis aguda o la demencia.

Identificamos medicamentos que funcionan significativamente mejor que el placebo o el haloperidol como el tratamiento de referencia en cada población considerada, y evaluamos la fuerza de la asociación de acuerdo con criterios validados. Además, recopilamos datos sobre otros elementos clínicos relevantes (es decir, eventos adversos comunes, interacciones fármaco-fármaco con medicamentos COVID-19, dosis diarias) y elementos reguladores (es decir, indicaciones terapéuticas, contraindicaciones, formulaciones disponibles). Se incluyeron un total de 10 revisiones sistemáticas.

En general, relativamente pocos medicamentos mostraron beneficios sobre el placebo en las cuatro poblaciones seleccionadas. En comparación con el placebo, surgieron beneficios significativos para la quetiapina y la dexmedetomidina en los entornos de la unidad de cuidados intensivos (UCI), y para ninguno de los medicamentos en entornos fuera de la UCI.

Considerando también los datos de poblaciones indirectas (agitación relacionada con psicosis aguda o demencia), aripiprazol, quetiapina y risperidona mostraron un beneficio potencial en dos o tres poblaciones diferentes.

A pesar de las limitaciones relacionadas con la metodología de revisión rápida y el uso de datos de poblaciones indirectas, la evidencia recuperada puede respaldar pragmáticamente las opciones de tratamiento de los profesionales de primera línea involucrados en el brote de COVID-19 e indicar las direcciones de investigación futuras para el tratamiento del delirio en poblaciones particularmente vulnerables.

Solo la quetiapina y la dexmedetomidina mostraron beneficios sobre el placebo para el tratamiento del delirio en entornos de UCI, mientras que ningún medicamento tuvo evidencia de beneficio sobre el placebo en entornos fuera de la UCI.

Un metanálisis en red reciente que reunió datos de estudios tanto en UCI como fuera de UCI encontró que solo el haloperidol (solo o combinado con lorazepam) fue ligeramente más efectivo que los tratamientos inactivos en términos de respuesta.

Solo los antipsicóticos de segunda generación risperidona y aripiprazol mostraron beneficios en dos poblaciones diferentes y solo quetiapina en tres. Curiosamente, al igual que el haloperidol, al menos la risperidona y el aripiprazol generalmente no se caracterizan por un efecto sedante relevante a corto plazo, lo que respalda la idea de que la sedación puede no ser el único objetivo terapéutico para el tratamiento del delirio.

Surgió una alta heterogeneidad entre los medicamentos con respecto a las propiedades sedantes, el efecto anticolinérgico, la prolongación del QTc y las interacciones con los tratamientos anti-COVID. Estos elementos deben sopesarse cuidadosamente caso por caso, a la luz de los factores de riesgo médicos subyacentes de los pacientes.

En particular, en pacientes con COVID-19, se debe considerar de forma rutinaria el riesgo de sedación excesiva, dificultad respiratoria e interacciones medicamentosas que prolongan el intervalo QTc.

Además, la mayoría de los antipsicóticos tienen una advertencia de la EMA sobre el mayor riesgo de muerte en personas con demencia. Esta advertencia se emitió sobre la base de estudios observacionales a largo plazo que muestran un mayor riesgo de una serie de afecciones (incluidas infecciones, eventos cerebrovasculares y riesgo general de muerte); sin embargo, la mortalidad no aumentó en los estudios a corto plazo incluidos.

De manera similar, la aceptabilidad (abandonos totales), la tolerabilidad (abandonos debido a eventos adversos) y los eventos adversos generales no aumentaron aunque para risperidona y olanzapina se encontró un mayor riesgo de eventos cerebrovasculares en personas con demencia en estudios a corto plazo (10 semanas).

Los datos reglamentarios indicaron que la mayoría de los medicamentos considerados no están indicados “dentro de la etiqueta” en personas con COVID-19 y delirio y, por lo tanto, su prescripción debe seguir estrictamente los procedimientos médico-legales para prescribir “fuera de etiqueta”, estando particularmente alerta ante cualquier problema de seguridad inesperado. Esta situación se aplica particularmente a las personas con COVID-19, considerando que muchos tratamientos médicos se utilizan de manera similar “fuera de etiqueta” o por uso compasivo.

Desde el punto de vista pragmático, algunos medicamentos pueden tener un uso limitado en la práctica clínica, ya que pueden no estar ampliamente disponibles como formulaciones de acción rápida, comprimidos sublinguales, gotas, inyecciones intramusculares, infusiones intravenosas o subcutáneas.

Esta revisión rápida de la literatura brindó una descripción general de la base de evidencia, los aspectos clínicos y los elementos regulatorios que pueden ayudar a los médicos a adaptar la elección de medicamentos contra el delirium en diferentes escenarios clínicos. Se consideraron críticamente elementos específicos clínicamente relevantes para las personas con COVID-19.

Sin embargo, deben reconocerse algunas limitaciones.

1. Primero, empleamos una metodología de revisión rápida, que conlleva limitaciones intrínsecas en términos de precisión del proceso de búsqueda y selección.
    
2. En segundo lugar, toda la evidencia disponible adolece de un grado relevante de indirecta en términos de población, considerando también que los estudios sobre el delirio a menudo incluían pacientes con características hipoactivas (aunque relativamente pocos en la mayoría de los casos).
    
3. En tercer lugar, empleamos un criterio de umbral mínimo para identificar pruebas de beneficio y en la mayoría de los casos no se proporcionaron detalles sobre la magnitud del efecto del tratamiento.

En conclusión, mientras que las guías actuales recomiendan tratar el delirium en personas con COVID-19 siguiendo el mismo enfoque farmacológico que se usa en la población general, COVID-19 proporciona un ejemplo paradigmático de cómo los procedimientos de tratamiento estándar, que se diseñan para pacientes 'promedio', difícilmente son aplicables a medida que aumenta la complejidad.

Es de esperar que la presente representación de las principales consideraciones clínicas relevantes para el tratamiento del delirium en personas con COVID-19 pueda ayudar a informar las opciones de tratamiento que los profesionales de la salud deben tomar en circunstancias clínicas del mundo real.

La quetiapina, risperidona y aripiprazol son medicamentos potencialmente eficaces para el tratamiento a corto plazo del delirium hiperactivo y podrían representar una alternativa a los tratamientos convencionales, como el haloperidol.

Es de destacar que, aunque esta revisión se centró en los tratamientos farmacológicos, los enfoques no farmacológicos siguen siendo una piedra angular del tratamiento y la prevención del delirio y deben proporcionarse siempre que sea posible (p. Ej., Reorientación del paciente, revisión de los medicamentos, manejo de la discapacidad visual y auditiva).

En términos de prioridades de investigación, pedimos enfoques innovadores para establecer las consecuencias beneficiosas y perjudiciales de diferentes medicamentos en personas con delirio, incluso en poblaciones muy complejas (como COVID-19) donde los tratamientos estándar podrían ser inviables.

En particular, se necesitan con urgencia estudios pragmáticos, aleatorizados y comparativos que incluyan pacientes del mundo real, que prueben medicamentos prometedores con perfiles seguros (p. Ej., Aripiprazol, quetiapina, risperidona, valproato, dexmedetomidina) y empleen medidas de resultado estrictas que se asemejen a las que se usan habitualmente en práctica clínica.