Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), una pandemia de rápida evolución que afecta a más de 93 millones de personas en todo el mundo hasta la fecha se asocia con peores resultados clínicos en pacientes con enfermedades cardiovasculares existentes, como hipertensión y diabetes. Los inhibidores del sistema RAAS, específicamente los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA), que se utilizan con frecuencia para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, son objeto de debate porque la enzima convertidora de angiotensina 2 actúa como un sitio de unión para el virus para ganar entrada celular.

Este debate ha suscitado varias teorías que sugieren que la recepción crónica de inhibidores de RAAS puede exacerbar el COVID-19 y producir peores resultados. Desde entonces, varios estudios observacionales han evaluado la asociación de IECA y ARA II (IECA / ARA) con resultados clínicos en pacientes con COVID-19. Aunque unos pocos estudios han informado un aumento del riesgo de enfermedad grave, la mayoría no ha encontrado asociación o incluso asociaciones beneficiosas con la recepción de estos medicamentos.

Un metaanálisis anterior que examinó 16 estudios con 28.000 pacientes no informaron una asociación significativa entre la recepción de IECA / ARA II y la mortalidad o los eventos adversos graves (EA) entre los individuos con múltiples comorbilidades (OR, 0,67; IC del 95%, 0,44-1,03; p = 0,07) y una asociación significativa entre los IECA / BRA y beneficios protectores en personas con hipertensión arterial (OR, 0,67; IC del 95%, 0,50-0,91; P = 0,01). Desde la publicación de ese metanálisis, se han publicado más estudios originales, lo que permite un mayor poder estadístico para investigar más a fondo subgrupos específicos.

Dado el número creciente de casos de COVID-19 y una segunda ola de infecciones en evolución, es importante resumir los datos hasta ahora para proporcionar una perspectiva actualizada y una comprensión de la asociación entre los IECA / ARA II y los resultados clínicos de COVID-19. La inclusión de más estudios y pacientes permitirá la identificación de asociaciones más precisas con IC más pequeños, produciendo hallazgos que tienen más probabilidades de representar asociaciones verdaderas. Además, la inclusión de solo estudios revisados ​​por pares reforzará las conclusiones. Los hallazgos del presente metanálisis serán relevantes para el manejo clínico de millones de pacientes que reciben estos medicamentos en todo el mundo.

Importancia

Se ha asumido que la recepción crónica de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA) exacerba las complicaciones asociadas con COVID-19 y produce peores resultados clínicos.

Objetivo

Llevar a cabo una revisión sistemática y un metanálisis actualizados y completos que comparen la mortalidad y los eventos adversos graves (EA) asociados con la recepción frente a la no recepción de IECA o ARA II en pacientes con COVID-19.

Fuentes de datos

Se realizaron búsquedas sistemáticas en las bases de datos PubMed y Embase desde el 31 de diciembre de 2019 hasta el 1 de septiembre de 2020.

Selección de estudios

El metanálisis incluyó cualquier diseño de estudio, con la excepción de revisiones narrativas o artículos basados ​​en opiniones, en los que se diagnosticó COVID-19 a través de resultados de pruebas de laboratorio o radiológicas y en los que los resultados clínicos (no ajustados o ajustados) asociados con COVID- Se evaluaron 19 entre pacientes adultos (≥18 años) que recibían IECA o ARA II.

Extracción y síntesis de datos

Tres autores extrajeron de forma independiente los datos sobre la mortalidad y los EA graves asociados con COVID-19. Los EA graves se definieron como el ingreso en la unidad de cuidados intensivos o la necesidad de ventilación asistida. Para cada resultado, se utilizó un modelo de efectos aleatorios para comparar la razón de probabilidades (OR) entre los pacientes que recibieron IECA o ARA II y los que no recibieron IECA o ARA.

Principales resultados y medidas

OR no ajustados y ajustados para la mortalidad y los EA graves asociados con COVID-19.

Resultados

Se identificaron un total de 1788 registros de las bases de datos PubMed y Embase; después de la eliminación de duplicados, se examinaron 1664 registros y 71 artículos se sometieron a una evaluación de texto completo. Se combinaron los datos clínicos de 52 estudios elegibles (40 estudios de cohortes, 6 series de casos, 4 estudios de casos y controles, 1 ensayo clínico aleatorizado y 1 estudio transversal) que incluyeron 101949 pacientes en total, de los cuales 26 545 (26,0%) fueron recibir ACEI o ARB.

Cuando se ajusta por covariables, reducciones significativas en el riesgo de muerte (OR ajustado [ORa], 0,57; IC del 95%, 0,43-0,76; P <0,001) y EA graves (ORa, 0,68; IC del 95%, 0,53-0,88; P <0,001).

Los análisis ajustados y no ajustados de un subgrupo de pacientes con hipertensión indicaron disminuciones en el riesgo de muerte (OR no ajustado, 0,66 [IC del 95%, 0,49-0,91]; P = 0,01; ORa, 0,51 [IC del 95%, 0,32-0,84] ; P = 0,008) y EA graves (OR no ajustado, 0,70 [IC del 95%, 0,54-0,91]; P = 0,007; ORa, 0,55 [IC del 95%, 0,36-0,85]; P = 0,007).

Análisis de subgrupos de mortalidad y eventos adversos graves en 48 estudios de pacientes que recibieron y no recibieron IECA o ARA II. Un total de 22 estudios incluyeron un subgrupo mixto (una muestra de población con múltiples comorbilidades mixtas) y 26 estudios incluyeron un subgrupo de hipertensión (una muestra de población con hipertensión). Los diamantes representan los IC del 95% para los OR subtotales y totales. IECA indica inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARB, bloqueador del receptor de angiotensina; y OR, razón de posibilidades.

Discusión

Los resultados de esta revisión sistemática y metanálisis de 52 estudios con 101.949 pacientes en total indicaron una asociación significativa entre la recepción de IECA / ARA II y reducciones en la mortalidad y EA graves entre los pacientes del subgrupo de hipertensión. En el subgrupo mixto de pacientes con múltiples comorbilidades, esta asociación se observó solo cuando el análisis se ajustó para covariables significativas.

Nuestros resultados son consistentes con los de otro metaanálisis que comprende 18 estudios y 17 311 pacientes con hipertensión. Este metanálisis anterior informó un riesgo más bajo (cociente de riesgos, 0,84; IC del 95%, 0,73-0,95; p = 0,007) del resultado compuesto (muerte, ingreso a la unidad de cuidados intensivos, ventilación mecánica y progresión a neumonía grave o crítica) entre los pacientes que reciben IECA / ARA II.

En particular, las implicaciones protectoras de los IECA / ARA II en el subgrupo mixto se observaron solo después de ajustes a factores de confusión potenciales e importantes, como la edad y las comorbilidades. Este hallazgo sugiere que las comorbilidades pueden tener un papel importante en los resultados clínicos de COVID-19 y que los IECA / ARA II podrían estar asociados con mejoras adicionales en los resultados potenciales.

En un gran estudio de cohorte retrospectivo de Fosbol et al que incluyó a 4.480 pacientes con COVID-19, un análisis no ajustado indicó peores resultados entre los que recibieron IECA / ARA II. Sin embargo, después de ajustes multivariados, este hallazgo dejó de ser estadísticamente significativo. Se observaron resultados similares en múltiples estudios de cohortes retrospectivos pequeños. Vale la pena señalar que la mayoría de los estudios incluidos en los metanálisis fueron retrospectivos y observacionales; con estos diseños de estudio, los factores de confusión no medidos y los sesgos potenciales son inevitables.

Además, los pacientes que reciben IECA / ARA II tienen más probabilidades de tener insuficiencia cardíaca, enfermedad cardiovascular, hipertensión y comorbilidades, que se asocian con un mayor riesgo de muerte entre los pacientes con COVID-19. Por lo tanto, es necesario ajustar estos factores de confusión cuando evaluar los beneficios protectores de los IECA / ARA II para la mortalidad y los EA graves.

Se desconocen los posibles mecanismos que subyacen a las consecuencias beneficiosas de los IECA / ARA II.

Nuestros resultados sugieren que estos beneficios no se asocian únicamente con un mejor control de la presión arterial, ya que los pacientes que recibieron medicamentos antihipertensivos que no eran IECA / ARA II tuvieron resultados clínicos comparativamente inferiores en el análisis de subgrupos ajustado. Las preocupaciones sobre la regulación positiva de los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 con la recepción de inhibidores de RAAS, que se derivan de resultados inconsistentes en estudios con muestras pequeñas han sido cuestionadas por informes de desactivación de RAAS con la recepción crónica de IECA / ARA II. Tal regulación a la baja puede limitar el proceso inflamatorio, reduciendo la lesión pulmonar aguda entre los pacientes con COVID-19.

No obstante, los resultados del presente metanálisis concuerdan con los de los expertos científicos nacionales e internacionales que recomiendan la continuación de los IECA / ARA II a menos que estén clínicamente contraindicados.

Este metanálisis también indicó que, después del ajuste por case mix, los pacientes con hipertensión y COVID-19 que recibieron IECA / ARA II tenían 0,55 veces más probabilidades de experimentar un EA grave que aquellos que no recibieron IECA / ARA II, con un grado similar. del beneficio observado en los subgrupos combinados de hipertensión y comorbilidades mixtas. Aunque nuestro estudio aclara la asociación entre los inhibidores de RAAS y la mortalidad entre los pacientes con COVID-19, se justifican los ensayos clínicos aleatorizados futuros para establecer la causalidad.