Antecedentes

Se ha postulado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) afectan la susceptibilidad al COVID-19. Hasta ahora, los estudios observacionales han carecido de un ajuste de verificación riguroso y de generalizabilidad internacional. Nuestro objetivo fue determinar si el uso de IECA o ARA II se asocia con una mayor susceptibilidad a COVID-19 en pacientes con hipertensión.

Métodos

En este análisis de cohortes de ciencia abierta internacional, utilizamos historias clínicas electrónicas de España (Sistemas de Información para la Investigación en Atención Primaria [SIDIAP]) y de EE. UU. (Almacén de datos del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia [CUIMC] y Departamento de Asuntos de Veteranos Outcomes Partnership [VA-OMOP]) para identificar pacientes de 18 años o más con al menos una prescripción de IECA y ARA II (cohorte objetivo) o bloqueadores de los canales de calcio (CCB) y tiazidas o diuréticos similares a tiazidas (THZ; cohorte de comparación) entre 1 de noviembre de 2019 y 31 de enero de 2020.

Los usuarios se definieron por separado como monoterapia con estas cuatro clases de fármacos o monoterapia o terapia combinada (uso combinado) con otros medicamentos antihipertensivos. Evaluamos cuatro resultados: diagnóstico de COVID-19; ingreso hospitalario con COVID-19; ingreso hospitalario con neumonía; e ingreso hospitalario con neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión renal aguda o sepsis.

Creamos métodos de puntuación de propensión a gran escala derivados de un enfoque basado en datos y experimentos de control negativo en diez comparaciones por pares, con resultados metaanalizados para generar 1280 efectos de estudio. Para cada efecto del estudio, hicimos experimentos de resultado de control negativo utilizando 123 controles posibles identificados a través de un algoritmo rico en datos.

Este proceso utilizó un conjunto de características del paciente de referencia predefinidas para proporcionar la predicción más precisa del tratamiento y el equilibrio entre las cohortes de pacientes en todas las características.

El estudio está registrado en el registro de estudios posteriores a la autorización de la UE, EUPAS35296.

Resultados

Entre 1.355.349 usuarios de antihipertensivos (363785 usuarios de monoterapia con IECA o ARA II, 248915 usuarios de monoterapia con CCB o THZ, 711799 usuarios de combinación de IECA o ARA y 473076 usuarios de combinación de CCB o THZ) incluidos en los análisis, no se observó asociación entre COVID -19 diagnóstico y exposición a ACEI o ARA en monoterapia versus CCB o THZ en monoterapia (razón de riesgo calibrada [HR] 0 98, 95% CI 0 84-1 14) o exposición al uso combinado (1 01, 0 90– 1 15).

Los IECA solos tampoco mostraron diferencias de riesgo relativo en comparación con la monoterapia con CCB o THZ (HR 0,91, IC del 95% 0,68-1,21; con heterogeneidad de> 40%) o el uso combinado (0,95, 0,83 –1 · 07).

La comparación directa de IECA con ARA II demostró un riesgo moderadamente menor con IECA, que fue significativo con el uso combinado (HR 0 88, IC 95% 0 79-0 99) y no significativo para la monoterapia (0 85, 0 69 –1 · 05).

No observamos diferencias significativas entre las clases de fármacos para el riesgo de ingreso hospitalario con COVID-19, ingreso hospitalario con neumonía o ingreso hospitalario con neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión renal aguda o sepsis en todas las comparaciones.

HR calibradas para los resultados relacionados con COVID-19 para el uso frecuente de ACEI, ARB, CCB y THZ en todas las fuentes de datos

Interpretación

No se observó un aumento clínicamente significativo del riesgo de diagnóstico de COVID-19 o resultados relacionados con la admisión hospitalaria asociados con el uso de IECA o ARB, lo que sugiere que los usuarios no deben suspender o cambiar su tratamiento para disminuir el riesgo de COVID-19.

Discusión

En este estudio de cohortes multicéntrico que siguió a más de 13 millones de pacientes con hipertensión de EE. UU. y España, no observamos una asociación clara de un mayor riesgo de diagnóstico de COVID-19, ingreso hospitalario o complicaciones posteriores asociadas con el uso prevalente de IECA o ARA en pacientes ambulatorios.

Nuestros hallazgos apoyan las recomendaciones recientes de la sociedad clínica y reguladora de que los pacientes no deben interrumpir su tratamiento con IECA o ARA II a pesar de los mecanismos previamente postulados de aumento del riesgo de COVID-19.

Se han publicado estudios que evalúan el riesgo de COVID-19 entre usuarios de IECA o ARA II en Italia, España, Reino Unido y EE. UU. después del ajuste por la mayor prevalencia de afecciones cardiovasculares en pacientes con COVID-19, el uso de IECA y ARB no se asoció con un mayor riesgo de diagnóstico de COVID-19. Estos estudios de casos y controles incluyeron solo un número limitado de covariables para el ajuste del modelo.

Solo identificamos dos estudios que compararon el riesgo de susceptibilidad a COVID-19 en usuarios de IECA o ARA II con un comparador activo. En este contexto, comparar pacientes con tratamientos indicados de manera similar es crucial para reducir el riesgo de sesgo resultante de la confusión por indicación. (por ejemplo, hipertensión), en la que la ausencia de tratamiento indica una enfermedad demasiado leve para justificar un tratamiento farmacológico (por ejemplo, hipertensión leve bajo control con cambios en el estilo de vida y la dieta), la presencia de contraindicaciones o una fragilidad extrema que impide el uso de medicamentos preventivos. (p. ej., al final de la vida).

De hecho, de Abajo y sus colegas demuestran claramente que, en comparación con el uso de otros medicamentos antihipertensivos, el no uso se asoció con un riesgo significativamente menor de ser ingresado en el hospital con COVID -19, con una razón de posibilidades estimada de 0 48 (IC del 95%: 0 34-0 69) para los casos graves y 0 57 (0 43-0 75) para los casos menos graves.

Observamos una diferencia de metanálisis nominalmente significativa: los usuarios de la terapia de combinación de IECA tenían un menor riesgo de diagnóstico de COVID-19 en comparación con los usuarios de la terapia de combinación de ARB. Sin embargo, no se detectó una diferencia correspondiente en el ingreso hospitalario o las complicaciones. Por tanto, la asociación observada podría deberse al azar o al sesgo residual.

Incluso si es cierto, solo hay una diferencia del 12% y, por lo tanto, nuestro resultado no respalda firmemente a los ACEI sobre los ARB para mitigar el COVID-19. Existe evidencia limitada que compara directamente el riesgo de COVID-19 entre el uso de IECA y ARA II. Varios estudios han informado odds ratios del efecto principal inferiores a 1 con los IECA en comparación con los ARA, que van desde 0 61 (IC del 95%: 0 41–0 93) a 0 92 (0 64–1 32) para los IECA y 0 88 (0 61-1 26) a 1 10 (0 88-1 37) para ARA.

Sin embargo, no todos los estudios observacionales han sugerido un efecto diferencial entre IECA y ARA 39 En particular, un estudio que comparó 124 usuarios de IECA ingresados ​​en el hospital con COVID-19 emparejados con 248 usuarios de ARA no encontró diferencias en el riesgo de mortalidad por todas las causas a los 28 días

Los modelos animales sugieren que, aunque los IECA aumentan la expresión génica de ACE2, no alteran la actividad de ACE2, a diferencia de los BRA, lo que proporciona un mecanismo potencial de por qué pueden ocurrir efectos diferenciales. Sin embargo, estudios recientes en humanos no han identificado diferencias en los niveles de ACE2 después de la exposición al uso de IECA o ARA. Por lo tanto, nuestros hallazgos también podrían explicarse por confusión residual, como sugieren las comparaciones recientes de la incidencia de infección por Staphylococcus aureus y otros resultados entre el uso de IECA y ARA, que sugieren que el uso de ARA no es un comparador perfecto para el uso de IECA, aunque no se utilizó un ajuste de puntuación de propensión a gran escala.

Además, un estudio ha informado un aumento del riesgo de ingreso hospitalario con COVID-19 e ingreso en la unidad de cuidados intensivos asociado con el uso de IECA y ARA. Aunque no observamos un aumento constante del riesgo de ingreso hospitalario con COVID-19, sí observamos un mayor riesgo de ingreso hospitalario con neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión renal aguda o sepsis debido en gran parte al uso de IECA en comparación con el uso de CCB o THZ. Este hallazgo podría estar relacionado con la mayor incidencia de lesión renal aguda asociada con el uso de IECA porque no se observó un mayor riesgo de neumonía y la lesión renal aguda sería considerablemente más frecuente que el síndrome de dificultad respiratoria aguda o la sepsis. 

Usamos un enfoque de ciencia abierta para aplicar análisis a través de una red de bases de datos de observación para que los resultados se puedan comparar e interpretar directamente en conjunto. Para estos análisis, utilizamos comparadores activos para reducir la confusión por indicación y, por primera vez en un estudio de este tipo, aplicamos un ajuste de propensión a gran escala con diagnósticos completos e hicimos un gran conjunto de experimentos de control negativo.

Publicamos el protocolo del estudio con anticipación y mantuvimos los resultados cegados al evaluar los diagnósticos de puntaje de propensión, lo que ayudó a abordar las preocupaciones sobre la reproducibilidad, la solidez y la transparencia que han surgido.53 Nuestro estudio también ha sido reconocido por la Guía de estándares metodológicos de la Agencia Europea de Medicamentos ENCePP en Farmacoepidemiología para estudios de COVID-19. 

Examinamos el uso frecuente de terapia antihipertensiva en pacientes ambulatorios porque un diseño de nuevo usuario en el contexto de COVID-19, que ha afectado ampliamente la provisión de atención de rutina, no es factible. Por lo tanto, los mediadores de la vía causal entre la exposición y el resultado podrían incluirse en el ajuste. Sin embargo, esto podría no resultar necesariamente en un sesgo, ya que COVID-19 es una enfermedad nueva y no habrá afectado la decisión de iniciar un medicamento en lugar de otro.

De manera similar, los mecanismos biológicos relacionados con la expresión de ACE2 pueden requerir una exposición crónica, lo que dificulta el diseño de un nuevo usuario. El tratamiento previo sigue estando altamente correlacionado con muchas características iniciales que nuestro modelo de propensión a gran escala considera al equilibrar a los pacientes y puede brindar cierta protección contra este sesgo potencial.

Además, definimos el diagnóstico de COVID-19 mediante la presencia de códigos de diagnóstico o resultados positivos de las pruebas que subestimarán el número de casos reales de COVID-19, cuya extensión variará según el sitio debido a las diferencias en las estrategias de prueba. 

Fondos: Wellcome Trust, Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido, Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU., Investigación y Desarrollo de Janssen, IQVIA, Ministerio de Salud y Bienestar de la República de Corea del Sur, Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia y European Health Data y Evidence Network.