Introducción

En comparación con los pacientes con enfermedad coronaria estable, los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) tienen un riesgo considerablemente alto de presentar eventos coronarios, en especial en el momento de la intervención coronaria percutánea (ICP) y en los 30 días que siguen al episodio.

En un estudio, la terapia con estatinas mejoró la evolución clínica de los enfermos con SCA; sin embargo, todavía no se determinó el momento oportuno para iniciar el tratamiento (antes o después de la intervención coronaria).

Los trabajos clínicos controlados más recientes sugirieron que el inicio temprano de la terapia con estatinas, luego del diagnóstico de SCA, se asociaría con mayores beneficios; estos hallazgos motivaron las recomendaciones del American College of Cardiology Foundation/American Heart Association.

En cambio, 2 trabajos pusieron en duda los efectos protectores de esta modalidad terapéutica en pacientes con SCA en cuanto a la prevención de futuros eventos isquémicos. Las diferencias posiblemente dependan de los distintos momentos en los que se inició el tratamiento, en relación con la ICP. En el presente metanálisis de estudios clínicos controlados, los autores determinaron los efectos del tratamiento con estatinas, respecto de la no indicación de estos fármacos o el uso de estatinas en dosis bajas (grupo de control), poco después del diagnóstico de SCA, antes o después de la ICP.

Pacientes y métodos

Se aplicó la metodología Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis; los artículos se identificaron a partir de una búsqueda en PubMed/MEDLINE, Cochrane, Google Scholar y CINAHL/EBSCO. También se consultaron los trabajos comunicados en las reuniones científicas de distintas organizaciones.

Se incluyeron estudios realizados en seres humanos, controlados y que compararon el tratamiento con estatinas, respecto de la no indicación de terapia con estatinas y del uso de éstas en dosis bajas, en pacientes que no habían recibido nunca este tipo de fármacos. Los enfermos eran candidatos a ICP. Se excluyeron los estudios con menos de 30 días de seguimiento y los ensayos en los que se utilizó terapia fibrinolítica como única modalidad de reperfusión, entre otros criterios de exclusión.

Para el análisis del criterio de eficacia se compararon los enfermos tratados con estatinas antes y después de la ICP y los pacientes no tratados con estatinas o los que recibieron dosis bajas de éstas (grupo de control) debido a que las intervenciones coronarias, si bien se asocian con beneficios clínicos indudables, se acompañan de un riesgo considerable de eventos trombóticos, daño por reperfusión, disfunción microvascular y nefropatía inducida por los medios de contraste; en todas estas situaciones, la terapia con estatinas podría ser beneficiosa.

Los criterios principales de valoración fueron la mortalidad por cualquier causa y la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) a los 30 días, en relación con la indicación de estatinas antes o después del procedimiento de revascularización. La frecuencia de eventos cardíacos mayores (ECM), y de eventos cardíacos y cerebrovasculares mayores (ECCM) a los 30 días fueron parámetros secundarios de análisis.

Se calcularon los odds ratios (OR); la heterogeneidad entre los estudios se valoró con el estadístico I2. Los OR globales se estimaron con modelos de efectos fijos de Mantel-Haenszel o, en el caso de comprobarse heterogeneidad importante (> 50%), con modelos de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird.

El posible sesgo de publicación se evaluó con gráficos en embudo. Para definir mejor el papel del tratamiento muy temprano con estatinas, los análisis se limitaron a los estudios en los que la asignación a la terapia tuvo lugar en el transcurso de los primeros 3 días que siguieron al SCA.

Resultados

El metanálisis se realizó con 20 trabajos y 8 750 enfermos. En 4 estudios sólo se incluyeron pacientes con IAM con elevación del segmento ST; en 8 trabajos sólo se evaluaron pacientes con IAM sin elevación del segmento ST, en tanto que en las 8 investigaciones restantes se incluyeron sujetos con IAM de cualquier tipo o con angina de pecho inestable. En 3 estudios, el grupo de control incluyó a los enfermos que recibieron las terapias convencionales, incluso, dosis bajas de estatinas.

El tratamiento con estatinas comenzó 1.43 días en promedio después de los SCA, mientras que los intervalos promedio antes y después de la ICP fueron de 0.53 ± 0.42 días y 3.18 ± 3.56 días, respectivamente.

Para el análisis de la mortalidad a los 30 días se consideraron 10 estudios; la incidencia global fue de 0.91% (32 de 3 513 enfermos) en el grupo asignado a estatinas y de 1.41% (49 de 3 470 pacientes) en los grupos sin terapia con estatinas o con dosis bajas de éstas. La utilización de estatinas tendió a reducir el riesgo de mortalidad, pero la diferencia no fue significativa (OR 0.66; intervalo de confianza (IC) del 95%:0.43 a 1.02; p = 0.06).

Los 9 estudios aptos para el análisis de la mortalidad posterior a los 30 días mostraron un beneficio moderado, no significativo, en relación con el uso de estatinas. Los pacientes tratados con estatinas antes o después de la ICP no tuvieron índices más bajos de mortalidad respecto de los enfermos que no las recibieron y de los sujetos asignados a dosis bajas de estos fármacos, tanto a los 30 días como posteriormente. No se observaron sesgos de publicación.

Once estudios fueron aptos para el análisis de la frecuencia de IAM a los 30 días: la incidencia fue de 3.40% (123 de 3 621 enfermos) en el grupo de estatinas y de 5% (179 de 3 577 pacientes) en los grupos sin terapia o con dosis bajas de estatinas. El tratamiento con estatinas redujo en forma significativa el riesgo de IAM (33%) (OR 0.67; IC 95% 0.53 a 0.84; p = 0.0007).

El beneficio fue particularmente importante en los enfermos que iniciaron la terapia con estatinas antes de la ICP, en comparación con quienes no las recibieron y los tratados con dosis bajas (OR 0.38; IC 95% 0.24 a 0.59; p < 0.0001, en comparación con OR 0.85; IC 95% 0.64 a 1.13, p = 0.28 en los enfermos que iniciaron el tratamiento luego de la ICP respecto de los controles, p = 0.002 para la interacción).

Nueve estudios se incluyeron para la evaluación a más largo plazo; en ellos, la terapia con estatinas, iniciada en cualquier momento (antes o después de la ICP), tendió a ser beneficiosa respecto de la falta de tratamiento o de la utilización de dosis bajas.

Si bien las diferencias no fueron significativas para el IAM, sí lo fueron al analizar los ECM (p = 0.0002).

En los análisis de metarregresión, se comprobó una fuerte correlación lineal entre el logaritmo de los OR de la incidencia de IAM a los 30 días, y el intervalo entre la ICP y el inicio de la terapia con estatinas: el comienzo temprano del tratamiento se asoció con una evolución sustancialmente más favorable (p < 0.0001). Tampoco se observaron sesgos de publicación.

La incidencia de ECM a los 30 días fue de 5.29% (166 de 3 139 pacientes) en los pacientes que recibieron terapia con estatinas y de 8.17% (253 de 3 096) en el grupo de control. La terapia con estatinas redujo significativamente el riesgo de ECM (OR 0.35; IC 95% 0.20 a 0.59; p = 0.0001) en comparación con la falta de tratamiento y con la utilización de dosis bajas. Los resultados, luego de los primeros 30 días, fueron similares (OR 0.52; IC 95% 0.37 a 0.73; p = 0.0002).

Se comprobó una fuerte correlación lineal entre el logaritmo del OR de ECM a los 30 días y el intervalo entre la ICP y la asignación al tratamiento; es decir, el inicio precoz de la terapia con estatinas se asoció con mejor evolución (p < 0.0001).

La administración de estatinas, respecto de la falta de terapia o la utilización de estatinas en dosis bajas, disminuyó sustancialmente la incidencia de ECCM a los 30 días (OR 0.78; IC 95% 0.61 a 0.99; p = 0.04). La terapia temprana se asoció con mejor evolución (p = 0.006). No se observaron diferencias importantes asociadas con el uso de los distintos tipos de estatinas.

Discusión

Los resultados del presente metanálisis, el primero realizado para determinar el momento óptimo para el inicio del tratamiento con estatinas en los pacientes con SCA, indican que la administración precoz de estos fármacos redujo significativamente el riesgo de IAM a los 30 días, en comparación con el grupo de control (sin tratamiento o con terapia con dosis bajas).

Además, la administración de estatinas antes de la ICP redujo más el riesgo de IAM a los 30 días, en comparación con la terapia indicada luego de la ICP. Cuanto más temprano el inicio del tratamiento con estatinas, más importante fue la reducción del riesgo de IAM, ECM y ECCM. A largo plazo, se registraron los mismos efectos favorables asociados con el tratamiento (antes o después de la ICP); sin embargo, sólo se comprobó una reducción significativa del riesgo de ECM en los enfermos tratados precozmente respecto del grupo de control.

Las normativas vigentes del American College of Cardiology/American Heart Association recomiendan que, en los enfermos con SCA sin elevación del segmento ST, el tratamiento con estatinas se inicie antes del alta; sin embargo, no especifican el momento óptimo para comenzarlo. Según los resultados del presente trabajo, debería indicarse antes de la ICP, con el propósito de mejorar la evolución clínica de los pacientes con SCA. Este abordaje se asoció con una reducción del riesgo de IAM a los 30 días de 62%, en comparación con el grupo de control.

En el Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-IT), la terapia temprana con estatinas redujo el criterio acumulado de análisis, entre los 15 días y los 4 meses. Si bien en un metanálisis previo de 10 trabajos controlados con pacientes asignados a la terapia con estatinas a las 24, 48 o 72 horas del inicio de los síntomas, globalmente no se observaron beneficios en la mortalidad, se constató una reducción en los índices de mortalidad en los enfermos que iniciaron el tratamiento en las primeras 24 horas.

Los hallazgos del presente estudio coinciden con los de un metanálisis anterior de 13 estudios clínicos controlados en el cual se determinaron los efectos del pretratamiento con estatinas en pacientes con enfermedad coronaria estable e inestable, sometidos a ICP. En ese metanálisis se comprobó una reducción significativa de los índices de IAM en los enfermos que recibieron estatinas antes del procedimiento.

El presente trabajo demostró, por primera vez, los beneficios de la terapia temprana con estatinas en pacientes con SCA, especialmente atribuibles a la disminución del riesgo de IAM. Se ha visto que el IAM, incluso asintomático, afecta en forma independiente la supervivencia y los índices de complicaciones cardiovasculares.

Los análisis de metarregresión confirmaron correlaciones significativas entre la administración precoz de estatinas y la frecuencia de IAM, de ECM y de ECCM a los 30 días. Los efectos favorables persistieron a largo plazo, aunque en este caso las diferencias sólo fueron significativas para los ECM.

Sin duda, los beneficios rápidos de las estatinas no obedecen a los efectos hipolipemiantes. En cambio, es posible que tengan que ver con la reversión de la disfunción endotelial, la reducción del estrés oxidativo, la inhibición de los mecanismos protrombóticos y la disminución de los mediadores inflamatorios.

Aunque en los distintos estudios se utilizaron diferentes estatinas, estos fármacos por lo general se indicaron en dosis altas. En los estudios futuros sería importante incorporar la definición universal de IAM, propuesta recientemente, y evaluar en particular la evolución en los pacientes con SCA complicados con insuficiencia cardíaca, aspectos que no pudieron analizarse en el presente estudio.

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