Introducción

El trastorno depresivo mayor (TDM) suele asociarse con otras enfermedades clínicas y psiquiátricas, con un compromiso funcional importante, y con costos sustanciales para los enfermos y los sistemas de salud. La tristeza, la pérdida de interés, los trastornos del sueño, los cambios en el apetito, las dificultades para la concentración y la agitación psicomotora son algunas de las manifestaciones clínicas del TDM.

La depresión puede ser leve, moderada o grave, en función de la gravedad de los síntomas, el compromiso funcional y el nivel de distrés. Por lo general, en los estudios clínicos, la gravedad del trastorno se determina con la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) o la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD); los puntajes iguales o superiores a 28-30 en la MADRS y a 25-28 en la HAMD de 17 secciones (HAMD17) suelen ser los umbrales utilizados para definir la depresión grave.

Se considera que alrededor de la tercera parte de los enfermos con TDM tienen depresión grave; en estos pacientes, la enfermedad es más prolongada y se asocia con índices altos de morbimortalidad. Asimismo, en los enfermos con TDM grave, la probabilidad de remisión espontánea es más baja, en tanto que el riesgo de recurrencias precoces es mayor.

Un porcentaje considerable de pacientes con TDM no responden en forma satisfactoria al tratamiento antidepresivo inicial; la presencia de síntomas residuales, en el contexto de la terapia, se relaciona con un pronóstico desfavorable a largo plazo. Se estima que menos de la mitad de los enfermos logran la respuesta clínica, es decir, el alivio de los síntomas en un 50% o más, o la remisión (desaparición completa de la sintomatología) durante el primer tratamiento.

En el Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), realizado en el ámbito de la práctica clínica diaria, los índices de respuesta y remisión en los enfermos tratados con citalopram –un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS)– fueron del 47% y el 33%, respectivamente, a las 14 semanas de comenzada la terapia. Incluso, entre los pacientes con respuesta completa, el 90% presentaron algún síntoma residual; el número de manifestaciones residuales se relacionó con el riesgo de recaída.

En 1991 se describió el posible beneficio asociado con el tratamiento con ISRS y agentes que modulan los receptores serotoninérgicos 1A (5-HT1A). La vilazodona es un fuerte ISRS y un agonista parcial de estos receptores; fue aprobada en 2011 por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para el tratamiento del TDM en los adultos. Los estudios preclínicos sugirieron que el fármaco se asociaría con aumentos más importantes de los niveles endógenos de serotonina, respecto de los relacionados con el uso de ISRS en forma aislada.

Dos estudios aleatorizados en fase III, a doble ciego y controlados con placebo, de 8 semanas de duración, confirmaron la eficacia de la vilazodona en estos pacientes; en ambos se comprobaron mejoras sustanciales, respecto del placebo, en el puntaje total de la MADRS. La vilazodona se toleró bien; las náuseas y la diarrea fueron los efectos adversos más frecuentes vinculados a la terapia.

En otros trabajos también se comprobaron diferencias importantes a favor de la vilazodona en la HAMD17, la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA), la Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S) y la Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I). La seguridad y la tolerabilidad de la vilazodona a largo plazo se confirmaron en un estudio abierto de un año de duración. En el presente trabajo, se evaluó la eficacia de la vilazodona sobre diversos síntomas depresivos a partir de los datos de los 2 estudios mencionados.

Pacientes y métodos

En los 2 trabajos, analizados en conjunto en la presente ocasión, se evaluaron los efectos del tratamiento con 40 mg diarios de vilazodona. Los participantes fueron asignados a placebo o a vilazodona durante 8 semanas. La dosis inicial de vilazodona fue de 10 mg diarios y se incrementó en forma gradual. La eficacia se analizó en las semanas 0, 1, 2, 4, 6 y 8, al final del tratamiento.

Se incluyeron pacientes de 18 a 70 años con un primer episodio o con una recurrencia de TDM, según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (cuarta edición) y se confirmaron con la Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI). Los enfermos debían presentar un episodio de TDM de por lo menos 4 semanas, pero de menos de 2 años de evolución, un puntaje de 22 o más alto en la HAM17, y de 2 o más alto en la sección 1 de la HAMD17 (humor deprimido). Se excluyeron los enfermos con otros trastornos del Eje I, trastorno de ansiedad generalizada o fobia social, entre otros criterios de exclusión.

En el análisis post hoc de los datos de los 2 estudios se determinaron los cambios en los puntajes de la MADRS (total y en las distintas secciones), la HAMD17, la HAMA, la CGI-S y la CGI-I, desde el inicio hasta el final del tratamiento. Se calculó el número necesario para tratar (NNT) para lograr la respuesta (disminución del 50% o mayor en la MADRS o en la HAMD17) y la remisión (puntaje de 10 o menos en la MADRS, y de 7 o menos en la HAMD).

Los pacientes se clasificaron en 3 subgrupos según la gravedad inicial del TDM: gravedad moderada (MADRS < 30), moderada a grave (MADRS ≤ 30 a < 35) y grave (MADRS ≥ 35). Los análisis se realizaron en la población con intención de tratamiento (PIT); los datos faltantes se analizaron con el método de arrastre de la última observación.

Resultados

La muestra para el presente estudio incluyó a 445 pacientes asignados a vilazodona y 446 enfermos que recibieron placebo; la población para el análisis de seguridad estuvo integrada por 869 enfermos, en tanto que la PIT incluyó a 863 pacientes. El 80.6% y el 79.1% de los enfermos asignados a placebo y vilazodona, respectivamente, completaron el protocolo.

La tercera parte de los enfermos presentaban un primer episodio de TDM, en su mayoría de 12 meses o menos. El puntaje promedio basal de la MADRS fue de 31.4 (TDM moderado a grave).

Al inicio, el 31% de los enfermos tenían depresión moderada, el 49% presentaban TDM moderado a grave y el 20 %, TDM grave; las características basales fueron semejantes en los 3 subgrupos.

En el análisis global, la mejoría en la MADRS, expresada como el promedio de los cuadrados mínimos (PCM), fue significativamente más importante en los enfermos que recibieron vilazodona (p < 0.0001) que en los asignados a placebo. El beneficio de la vilazodona se comprobó a partir de la primera semana de terapia y persistió durante toda la investigación (p < 0.01).

También se observaron mejoras significativamente más importantes al final del tratamiento en el grupo tratado con vilazodona, respecto del asignado a placebo, en los puntajes de la HAMD17 (p < 0.05) y de la CGI-S (p < 0.01); las diferencias entre los grupos se registraron a partir de la primera semana y fueron sostenidas. Se comprobó un beneficio sustancialmente más importante con la vilazodona en el puntaje de la HAMA en la semana 6 y hasta el final del tratamiento.

La CGI-I favoreció el tratamiento con vilazodona en todas las visitas posteriores a la basal (p < 0.01) y en el control realizado al final del tratamiento (p < 0.0001). Se comprobaron mejoras más importantes en los 10 síntomas depresivos individuales de la MADRS en los enfermos que recibieron vilazodona respecto de los asignados a placebo (p < 0.01).

La vilazodona superó en eficacia al placebo en todos los subgrupos, según la gravedad del TDM; el patrón de las diferencias fue similar al observado en la MADRS total.

Los índices de respuesta y remisión, a juzgar por los puntajes de la MADRS y de la HAMD17, fueron superiores en los enfermos asignados a vilazodona. El NNT para lograr la respuesta fue de 8 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 5 a 17) para la MADRS y de 9 (IC 95%: 6 a 21) para la HAMD17. El NNT para alcanzar la remisión fue de 12 (IC 95%: 7 a 37) para la MADRS y de 17 (IC 95%: 9 a 295) para la HAMD17.

Discusión

El análisis conjunto de los resultados de 2 estudios controlados, en pacientes con TDM, confirmó la eficacia del tratamiento con 40 mg de vilazodona, en lo que respecta a los síntomas individuales, como también en el TDM de diversa gravedad. La mejoría de 2.8 puntos en la MADRS, registrada al final del tratamiento con vilazodona, se considera clínicamente relevante; las ventajas de la vilazodona, respecto del placebo, fueron superiores a 2 puntos en todos los subgrupos de TDM, según la gravedad. Cabe mencionar que en un metanálisis previo, el beneficio de la vilazodona fue mayor en los enfermos con síntomas basales más graves.

Las ventajas de la terapia con vilazodona, respecto del placebo, en los puntajes de la MADRS y de la HAMD17 se constataron en el primer control posterior al basal, es decir, a la primera semana; las mejoras persistieron durante todo el período de tratamiento. Se observó que los enfermos que logran alivios importantes (del 20% o más respecto del inicio) de los síntomas depresivos en el transcurso de las primeras 2 semanas de tratamiento son los que más posibilidades tienen de presentar una respuesta sostenida y remisión sintomática. Por ende, los hallazgos observados con la vilazodona son muy alentadores, en especial en lo que respecta a la ideación suicida y los intentos suicidas, ya que los enfermos con estas características suelen ser excluidos de los estudios de investigación. La mejoría de un amplio espectro sintomático podría asociarse con un riesgo más bajo de síntomas residuales y, por lo tanto, con menor probabilidad de recurrencia.

La vilazodona se asoció con un alivio importante de los síntomas de ansiedad, a juzgar por los puntajes de la HAMA, posiblemente como consecuencia de sus mecanismos específicos de acción. Los NNT, en términos de la respuesta, de 8 y 9 avalan aún más la relevancia clínica de las ventajas de la vilazodona, ya que los valores inferiores a 10 representan el umbral en este sentido.

El análisis conjunto de los datos de ambos estudios aumentó el poder estadístico para la valoración de los efectos del tratamiento y aportó muestras más amplias para los análisis por subgrupos. La falta de comparaciones con otros antidepresivos y los criterios más estrictos de inclusión, considerados en la presente ocasión, fueron algunas de las limitaciones para tener en cuenta. Además, la depresión grave se estableció en los pacientes con puntajes de 35 o más altos en la MADRS, en comparación con el umbral de 30 o más puntos aplicado en trabajos anteriores.

En conclusión, el tratamiento con vilazodona fue significativamente superior al placebo en todas las variables de eficacia; la superioridad del fármaco se confirmó también en los síntomas individuales de depresión, en los índices de respuesta y en los índices de remisión.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica