Introducción y objetivos
El trastorno depresivo mayor (TDM) motiva el mayor nivel de prescripción de fármacos en todo el mundo. Los antidepresivos son las sustancias que más gastos generan en el campo de la salud mental y su empleo creciente se vincula con la mejoría del diagnóstico del TDM y de otras entidades relacionadas, como los trastornos de ansiedad, los trastornos de la alimentación y los trastornos de la personalidad.
Si bien los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) resultan eficaces para el tratamiento de las entidades mencionadas, su perfil de seguridad y tolerabilidad representa una limitación a la hora de emplearlos. La introducción de la fluvoxamina, en 1984, permitió alcanzar un nivel similar de eficacia antidepresiva con un mejor perfil de tolerabilidad y fue seguida por la introducción de diferentes inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como la fluoxetina, la sertralina, la paroxetina y el citalopram. Estas moléculas integraron el grupo de los antidepresivos “nuevos” o “de segunda generación”, denominación que permitió hacer una distinción frente a los IMAO y a los ATC.
Todos los ISRS comparten un mismo mecanismo de acción, es decir, la inhibición de la recaptación de serotonina. No obstante, difieren en cuanto al perfil de acción sobre otros blancos. En general, todos los ISRS tienen una eficacia similar que resulta superior en comparación con los ATC y los IMAO. Sin embargo, presentan un mejor perfil de seguridad que estos últimos. Los efectos adversos de la mayoría de los ISRS incluyen los disturbios gastrointestinales, la ansiedad, la disfunción sexual, la afectación cognitiva y el síndrome serotoninérgico. Igualmente, cada ISRS puede provocar efectos adversos particulares, con lo cual es necesario escoger el agente de acuerdo con las características de cada paciente. En este sentido es importante considerar la posibilidad de interacciones farmacológicas a nivel del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450), ya que dichas enzimas son responsables principales de la biotransformación de los ISRS. A su vez, los ISRS pueden afectar la actividad de las isoenzimas del CYP450.
La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los ISRS fluoxetina, citalopram, paroxetina, sertralina, fluvoxamina y vilazodona desde el punto de vista farmacológico, farmacocinético y farmacodinámico.
Fluoxetina
La fluoxetina inhibe en forma selectiva la recaptación de serotonina sin afectar significativamente otros sistemas de neurotransmisión. Su empleo tiene lugar en pacientes con TDM, trastornos de la alimentación, trastorno de angustia, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estrés postraumático y síndrome de Tourette. La combinación de fluoxetina con olanzapina es beneficiosa en pacientes con trastorno bipolar o depresión grave resistente al tratamiento. La eficacia de la fluoxetina es similar a la de los ATC, pero posee un mejor perfil de efectos adversos cardiovasculares y anticolinérgicos. Los efectos adversos más frecuentes de la droga incluyen las náuseas, el insomnio, la somnolencia y la irritabilidad, aunque generalmente remiten con la continuidad del tratamiento. La administración crónica de fluoxetina puede provocar inquietud, agitación y trastornos del sueño.
La fluoxetina se administra en una toma diaria, en general en dosis de 20 a 40 mg. El empleo de dosis mayores tiene lugar en pacientes con bulimia nerviosa. También, se cuenta con una formulación de 90 mg que puede administrarse una vez por semana y resulta útil para el tratamiento de los pacientes con depresión. El metabolismo tiene lugar, principalmente, a nivel hepático, donde interviene el CYP2D6 y, en menor medida, el CYP1A2, 2C9 y 3A4. El metabolito principal es la norfluoxetina, compuesto con actividad similar frente a la sustancia madre. Ambos tienen una vida media prolongada, lo cual aumenta la probabilidad de interacciones con otros fármacos. La fluoxetina es un inhibidor potente del CYP2D6 que puede aumentar el nivel de otras agentes administrados en forma concomitante. Además, la fluoxetina tiene actividad inhibitoria sobre las monoamino oxidasas y puede potenciar la acción de los IMAO.
Existen diferentes métodos para el monitoreo clínico de la fluoxetina, el cual puede resultar útil para controlar los niveles sanguíneos de la sustancia. Se destaca la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC), que puede emplearse combinada con espectometría de masa y fluorimetría, entre otros métodos. También, se emplea la cromatografía gaseosa, la cromatografía electrocinética micelar (MECK) y la electroforesis capilar enantioselectiva (CE).
Citalopram
El citalopram se encuentra aprobado para el tratamiento de los pacientes con depresión mayor, aunque su uso también se considera en presencia de trastornos de ansiedad, síndrome disfórico premenstrual, abuso de alcohol y cefaleas. El citalopram está compuesto por una mezcla racémica de R-citalopram y S-citalopram. Este último es el responsable principal de la actividad farmacológica del agente, lo cual generó la creación de una formulación integrada exclusivamente por S-citalopram o escitalopram, aprobada para el tratamiento de los pacientes con trastorno depresivo mayor.
El citalopram inhibe la recaptación de serotonina en forma selectiva y potente, aunque el escitalopram es aun más potente, ya que no posee el enantiómero R, que contrarresta la acción del enantiómero S. La dosis diaria de citalopram empleada en caso de TDM oscila entre 20 y 60 mg y debe disminuirse en pacientes ancianos o con disturbios renales o hepáticos. El escitalopram se emplea en dosis de 10 a 20 mg/día. Los efectos adversos más frecuentes del citalopram incluyen las náuseas, el insomnio y la xerostomía. También, se informó la posibilidad de temblor, agitación, ansiedad, cefaleas, sedación, cardiotoxicidad y aumento ponderal, entre otros.
El citalopram tiene una cinética lineal. Luego de su administración oral, el máximo plasmático tiene lugar en 4 horas. La biodisponibilidad es casi completa y la unión a proteínas es del 80%. La sustancia se metaboliza, principalmente, en el hígado y tiene una vida media de eliminación de 35 horas. Los metabolitos no tienen actividad farmacológica significativa. Dado que el citalopram es metabolizado por más de una enzima del CYP450, la posibilidad de que otro agente inhiba su metabolismo es baja. El perfil farmacológico del citalopram lo convierte en un fármaco adecuado para su combinación con otras sustancias. No obstante, existen combinaciones desaconsejadas, especialmente la combinación con los IMAO, ya que puede provocar síndrome serotoninérgico. El análisis del citalopram y sus metabolitos se lleva a cabo mediante diferentes técnicas de HPLC y métodos de MECK o CE, entre otros. Los métodos cromatográficos o estereoselectivos permiten distinguir cada enantiómero.
Paroxetina
La paroxetina es el ISRS más selectivo y potente. Además, es un inhibidor débil de la recaptación de noradrenalina y tiene baja afinidad por los receptores colinérgicos. Esto la convierte en una sustancia con un perfil de seguridad cardiovascular adecuado para ser empleada en pacientes ancianos. La paroxetina puede utilizarse en pacientes con depresión y otros trastornos relacionados, aunque también se utiliza en pacientes con cefaleas crónicas y trastorno disfórico premenstrual. Si bien la paroxetina presenta un perfil de efectos adversos similar en comparación con la fluoxetina, su empleo se asocia con un riesgo mayor de síntomas extrapiramidales y síndrome de abstinencia.
La dosis de paroxetina que resulta eficaz en la mayoría de los trastornos es de 20 a 60 mg/día. La administración por vía oral se asocia con un buen nivel de absorción y un metabolismo de primer paso hepático significativo. El tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración máxima de paroxetina es de 5 horas. En la actualidad, también se cuenta con una formulación de liberación controlada que se emplea en dosis de 25 mg diarios. El metabolismo de la paroxetina tiene lugar, principalmente, mediante la acción del CYP2D6 y, en menor medida, CYP3A4 y CYP1A2. La vida media de la paroxetina es de 16 a 21 horas y aumenta en caso de sobredosis. La insuficiencia renal y hepática afectan su metabolismo en forma significativa.
La paroxetina inhibe al CYP2D6, lo cual resulta en la inhibición del metabolismo de la misma paroxetina y de otros fármacos, como la risperidona, la mirtazapina y los ATC. La paroxetina también puede interactuar con otros agentes al inhibir al CYP1A2, 2C9, 2C19 y 3A4. Finalmente, es posible observar interacciones a nivel de la unión a proteínas, ya que la paroxetina tiene una unión proteica del 95%. El monitoreo de la paroxetina puede efectuarse mediante cromatografía gaseosa (GC) con espectrometría de masa o captura de electrones, entre otros métodos. La HPLC combinada con técnicas fluorimétricas (HPLC-F) resulta conveniente, ya que tanto la paroxetina como sus metabolitos son compuestos fluorescentes.
Sertralina
La sertralina es un ISRS selectivo que, además, inhibe en forma débil los transportadores de noradrenalina y dopamina. En general, se emplea en pacientes con TDM, trastornos de ansiedad, trastornos de la alimentación, trastorno disfórico premenstrual y eyaculación precoz. La dosis empleada es de 50 a 200 mg/día. Su absorción es lenta y su vida media es de 22 a 36 horas. La sustancia sufre un metabolismo de primer paso hepático significativo, lo cual resulta en la generación de un metabolito con actividad débil. Las isoenzimas del CYP450 implicadas en el metabolismo de la sertralina son CYP2D6, 2C9, 2B6, 2C19 y 3A4. Además, el agente es metabolizado por otras enzimas como las monoamino oxidasas. El metabolismo tiene lugar, principalmente, en el hígado.
Los efectos adversos más frecuentes de la sertralina son los gastrointestinales y la disfunción sexual. La sertralina inhibe al CYP2D6 en forma débil, lo cual generalmente se asocia con una probabilidad baja de interacciones con otros fármacos. La medición de los niveles plasmáticos de sertralina puede ser de suma utilidad, en especial en pacientes ancianos o con disfunción hepática. Las técnicas más novedosas empleadas para evaluar el nivel de sertralina y sus metabolitos incluyen la cromatografía líquida combinada con espectometría de masa (MS). También, pueden emplearse métodos más económicos como, por ejemplo, la HPLC con detección espectrofotométrica o espectrofluorimétrica. Finalmente, se cuenta con métodos específicos que permiten determinar los diferentes estereoisómeros de la sertralina.
Fluvoxamina
La fluvoxamina es el único ISRS monocíclico. Se encuentra disponible en formulaciones de liberación inmediata y prolongada. Su administración fue aprobada para el tratamiento de los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, TDM y bulimia nerviosa. La sustancia inhibe la recaptación de serotonina en forma potente. Además, aumentaría la liberación de dopamina en condiciones de déficit de esteroides neuroactivos circulantes como la depresión.
La fluvoxamina se administra por vía oral en dosis diarias de 50 a 300 mg. Su absorción es rápida y el pico máximo plasmático se produce a las 3 a 8 horas de su administración. La unión proteica de la fluvoxamina es del 77% y la vida media se aproxima a las 15 horas. El metabolismo tiene lugar en el hígado y resulta en la generación de metabolitos inactivos que se excretan por vía renal. Sus efectos adversos más frecuentes incluyen las náuseas y los vómitos. Con menor frecuencia, la fluvoxamina genera mareos, somnolencia, inquietud, disminución del apetito, cefaleas y sudoración, entre otros. En niños se observó una asociación entre el tratamiento con fluvoxamina y la aparición de pensamientos o conductas anormales, tos y sinusitis, entre otros. La fluvoxamina inhibe al CYP1A2, CYP2C19 y CYP2D6, lo cual conlleva un riesgo de interacciones farmacológicas. La detección de la fluvoxamina en tejidos o fluidos biológicos puede tener lugar mediante HPLC, detección fluorimétrica, espectrometría de masa o cromatografía gaseosa. Existe un método especial de HPLC con detección UV que permite la medición simultánea de los isómeros de la fluvoxamina y de la quetiapina en pacientes que reciben tratamiento combinado.
Vilazodona
La vilazodona es el último ISRS aprobado para el tratamiento de los pacientes con TDM y otros trastornos afectivos. Más allá del mecanismo de acción habitual de los ISRS, la vilazodona es un agonista parcial de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A, aunque esta última propiedad parece no ser muy importante en cuanto a la actividad terapéutica de la sustancia. La vida media de la vilazodona es de 20 a 24 horas, lo cual permite administrar una única toma diaria. La dosis empleada es de 40 mg/día y debe alcanzarse en forma paulatina. La concentración máxima se alcanza a las 5 horas de administración y oscila entre 20 y 50 ng/ml.
La mayoría de efectos adversos de la vilazodona son leves o moderados e incluyen las náuseas, la somnolencia y la diarrea. A diferencia de otros ISRS, el riesgo de efectos adversos sexuales y metabólicos ante la administración de vilazodona es relativamente bajo. El metabolismo del fármaco tiene lugar mediante la acción de carboxilesterasas. También, participa la isoenzima CYP3A4 y, en menor medida, 2C19 y 2D6. Por último, la vilazodona inhibe al CYP2D6 y 2C19 en forma moderada y no induce en forma significativa ninguna isoenzima del CYP450.
Conclusión
La aparición de los ISRS permitió mejorar la calidad de vida de los pacientes con depresión grave debido a su mejor perfil de seguridad en comparación con los ATC y los IMAO. Dicha ventaja posicionó a los ISRS como las sustancias de elección a la hora de tratar a los pacientes con TDM. Asimismo, los ISRS se emplean para el tratamiento de los pacientes que sufren otras entidades, como los trastornos de ansiedad. La administración de ISRS puede asociarse con un aumento de la probabilidad de interacciones con otros fármacos a nivel del CYP450. La realización de estudios farmacogenéticos permitió conocer la existencia de polimorfismos de las isoenzimas del CYP450, lo cual afecta el metabolismo de los ISRS. La aplicación de los conocimientos farmacogenómicos permitirá personalizar el tratamiento de los pacientes con TDM con el fin de aumentar su eficacia. Por último, la determinación de las correlaciones químico-clínicas es de suma utilidad, lo cual permite recomendarla en pacientes con TDM.
♦SIIC-Sociedad Iberoamericana de Información Científica