Introducción

El bazo es el órgano linfático más grande en el cuerpo humano y tiene un rol crucial en la función inmunológica. Combina el sistema inmunológico innato y el adaptativo, y es considerado como el órgano más vital para la reactividad inmunológica antibacteriana y antifúngica [1,2].

La esplenectomía puede ser realizada tanto como un procedimiento de emergencia, después de un traumatismo abdominal, como electivo, cuando está indicada por desórdenes hematológicos [3,4]. Además de la infección, se considera que el cáncer está relacionado con la inmunidad humana [5,6].

La esplenectomía ha sido estudiada por sus efectos sobre el crecimiento de la célula tumoral con resultados inconsistentes [7-10], y estudios controversiales en animales han revelado la influencia del sistema inmunológico antitumoral in vivo después de la esplenectomía [11-12]. Pocos estudios han explorado el riesgo clínico de cáncer humano después de la esplenectomía; no obstante, los estudios epidemiológicos han observado riesgos aumentados entre ciertos tumores sólidos y enfermedades hematológicas malignas [13-15].

Las neoplasias malignas han sido la causa principal de muerte en la población general de Taiwán desde 1982 y se está tornando un problema crucial de la salud pública con el envejecimiento de la población y cambios en los estilos de vida [16].

El gobierno de Taiwán se ha enfocado sobre esta cuestión y ha lanzado programas primarios y secundarios de prevención para los cánceres mayores, tales como el evitar un factor de alto riesgo y catastros periódicos, para reducir la incidencia de cáncer y las tasas de mortalidad [16]. Por lo tanto, las investigaciones basadas en población relacionadas con la epidemiología preventiva del cáncer, continúan siendo realizadas.

Basado en la limitada cantidad de reportes clínicos disponibles destacando la asociación entre la esplenectomía y el riesgo subsiguiente de cáncer, los autores hipotetizaron que las personas con esplenectomía, en Taiwán, pueden tener un riesgo aumentado de cáncer. Los resultados fueron generados a partir de un estudio retrospectivo de cohorte para las personas con una esplenectomía. La base de datos original se obtuvo del sistema de National Health Insurance (NHI) de Taiwán.

Métodos

Origen de los datos
El programa NHI fue iniciado en Taiwán en 1995 y actualmente cubre aproximadamente el 99% de los 23 millones que constituyen la población de Taiwán. En este trabajo, se estableció un estudio longitudinal de cohorte desde la Taiwan National Health Institute Research Database (NHIRD), con las admisiones de toda la población asegurada en Taiwán, entre 1966 y 2011, que contiene los reclamos de salud de cada paciente. Para proteger la privacidad, la NHIRD mezcló criptográficamente los datos sobre las identidades de los pacientes y las instituciones.

Cada persona en Taiwán tiene un número único de identificación personal y todos los conjuntos de datos del NHI pueden ser interrelacionados mediante el número de identificación personal de cada individuo. Para este estudio, el diagnóstico de la enfermedad se basó en los registros de enfermedades, de acuerdo con la International Classification of Disease, 9th Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM), en los archivos de registro de pacientes internados y catástrofes. Este estudio fue aprobado por el Ethics Review Board of China Medical University (CMU-REC-101-012).

Población del estudio

Inicialmente, se identificaron 10.964 pacientes con esplenectomías recientes (código 41.5 de la ICD-9-CM) entre el año 2000 y el 2006, del archivo de registro de pacientes internados. Se excluyeron del análisis a los pacientes con menos de 20 años de edad (n = 1.067), con diagnóstico basal de cáncer (n = 1.280) y con seguimiento alejado menor de 1 año (n = 3.719).

Los restantes 4.898 pacientes con esplenectomías recientes fueron incluidos en la cohorte de esplenectomizados, que fue dividida en dos grupos, basado en el estatus de trauma. Se seleccionaron al azar 4 sujetos de la cohorte de no esplenectomizados por cada paciente esplenectomizado, entre las personas aseguradas sin antecedentes de esplenectomía ni de cáncer, y fueron apareados por edad (cada 5 años), sexo, diabetes, y año primario. Globalmente, 4.898 pacientes fueron incluidos como cohorte de esplenectomizados y 19.592 pacientes como cohorte de no esplenectomizados.

El estatus sociodemográfico incluyó sexo y edad (20 a 44 años y ≥ 45 años). También se registró información sobre comorbilidades preexistentes, incluyendo diabetes (código ICD-9-CM 250.xx), hipertensión (códigos ICD-9-CM 401.xx a 405.xx), hiperlipidemia (código ICD-9-CM 272.xx), y enfermedad arterial coronaria (códigos ICD-9-CM 410.xx a 414.xx).

El resultado primario fue la ocurrencia de cáncer (códigos ICD-9-CM 140.xx a 208.xx), lo que fue determinado mediante la vinculación de los registros, con los registros de enfermedades catastróficas de la NHIRD. Todos los sujetos fueron seguidos hasta la retirada del paciente del programa NHI, desarrollo de cáncer, muerte o final del año 2011.

Se intentó minimizar el impacto de cualquier efecto de las condiciones médicas existentes sobre la esplenectomía, mediante la exclusión del cáncer que ocurrió en las personas durante el primer año del seguimiento alejado. También se investigó el riesgo de cáncer en sitios individuales entre las cohortes con y sin esplenectomía.

Los sitios con cáncer fueron separados en: cánceres de cabeza y cuello (código ICD-9-CM 147.xx para el cáncer nasofaríngeo; códigos ICD-9-CM 140.xx a 146.xx y 148.xx a 149.xx, para los otros cánceres de cabeza  y cuello), cáncer de esófago (código ICD-9-CM 150.xx), cáncer de estómago (código ICD-9-CM 151.xx), cáncer colorrectal (códigos ICD-9-CM 153.xx a 14.xx), cáncer de hígado (código ICD-9-CM 155.xx), cáncer de pulmón (código ICD-9-CM 162.xx), cáncer de mama (código ICD-9-CM 174.xx), cáncer ginecológico (códigos ICD-9-CM 179.xx a 184.xx), cáncer de próstata (código ICD-9-CM 185.xx), cáncer de vejiga (código ICD-9-CM 188.xx), linfoma no Hodgkin (códigos ICD-9-CM 200.xx a 202.xx), enfermedad de Hodgkin (código ICD-9-CM 201.xx), leucemia (códigos ICD-9-CM 204.xx a 208.xx) y otros cánceres.

Análisis estadístico

Se comparó la distribución de los factores sociodemográficos y las comorbilidades preexistentes entre las cohortes con y sin esplenectomía, usando la prueba de chi cuadrado para las variables categóricas, y la prueba de t para las variables continuas.

Para estimar la incidencia acumulada del riesgo de cáncer en la cohorte con esplenectomía y en la cohorte sin esplenectomía, se efectuó un análisis de sobrevida usando el método de Kaplan-Meier, con la significación basada en la prueba de log-rank. El modelo de riesgos proporcionales de Cox se usó para evaluar el riesgo de desarrollo de cáncer en la población en estudio, y para producir cocientes de riesgo (CR) e intervalos de confianza del 95% (95% IC).
 
Los análisis estadísticos y el manejo de los datos se realizaron con el programa SAS 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC) y las curvas de incidencia acumulada fueron determinadas usando el programa R (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). Los niveles de significación fueron establecidos para un valor de P de dos colas de 0,05.

Resultados

Se establecieron 4.898 pacientes esplenectomizados y 19.592 sujetos sin esplenectomía, con la misma edad promedio (media = 45 años) y más hombres que mujeres (62.03% vs 37,97%). Las distribuciones de la edad, sexo y comorbilidades fueron iguales en ambos grupos. Las medias de los períodos de seguimiento alejado para los grupos con y sin esplenectomía fueron de 7,41 (± 2,72) y 7.90 (± 2,52) años, respectivamente.
Las curvas de incidencia acumulada de cáncer subsiguiente, mostraron que la curva para la cohorte de esplenectomizados fue significativamente mayor que la de la cohorte de no esplenectomizados (P < 0,0001 por la prueba de log-rank).
 
Los pacientes con esplenectomía tuvieron 1,94 veces más probabilidad de experimentar cáncer que la cohorte sin esplenectomía (9,73 vs 5,03 por 1.000 personas/años), con un CR ajustado de 2,06 (95% IC: 1,81 a 2,33), después de ajustar por edad, sexo y antecedentes de diabetes, hipertensión, hiperlipidemia y enfermedad arterial coronaria. Entre los pacientes esplenectomizados, aquellos con y sin trauma exhibieron un aumento significativo del riesgo global de cáncer, comparado con la cohorte sin esplenectomía (CR 2,64; 95% IC: 2,30 a 3,05 y CR 1,29; 95% IC: 1,05 a 1.60, respectivamente).

Los análisis específicos por sexo mostraron que las mujeres exhibieron un riesgo 2,16 veces mayor de desarrollar cáncer (95% IC: 1,76 a 2,65) y los hombres exhibieron un riesgo 1,99 veces mayor (95% IC: 1,70 a 2,34) que la cohorte sin esplenectomía. Después de la estratificación por edad, se observó que ambos grupos (20 a 44 años y 45 y más años) de pacientes esplenectomizados, exhibieron un riesgo significativamente más alto de cáncer que la cohorte sin esplenectomía. Independientemente de que los sujetos tuvieran o no comorbilidades, el riesgo de cáncer fue más alto en la cohorte con esplenectomía que en la cohorte sin esplenectomía.

Se observó una asociación significativamente positiva entre la esplenectomía y los riesgos de cáncer en un sitio específico, incluyendo otros de cabeza y cuello, esófago, estómago, hígado linfoma no Hodgkin y leucemia. Los pacientes esplenectomizados sin trauma tuvieron un riesgo significativamente aumentado de cáncer de cabeza y cuello, esófago, estómago, hígado, mama linfoma no Hodgkin y leucemia. Por otro lado, los pacientes esplenectomizados por trauma tuvieron un riesgo significativamente aumentado de cáncer sólo para el esófago, estómago, hígado y leucemia.

Se calcularon los CR para los tipos específicos de cáncer de acuerdo al estatus de esplenectomía, estratificados por los años de seguimiento alejado. Para el cáncer global, los riesgos más elevados para desarrollar cáncer fueron observados en los períodos de seguimiento alejado de 1 a 3, 4 a 6 y 7 o más años. Además, los riesgos de desarrollar cáncer fueron observados en los períodos de seguimiento alejado de 1 a 3, 4 a 6 y 7 o más años, para los pacientes esplenectomizados sin trauma, así como en los períodos de seguimiento de 7 o más años para los pacientes esplenectomizados por trauma.

Para el cáncer de cabeza y cuello, se halló un riesgo 3,99 veces mayor de desarrollar cáncer en el período de seguimiento alejado de 7 o más años. Para otros cánceres de cabeza y cuello, un riesgo 3,83 veces mayor en el período de seguimiento de 7 o más años. Para el cáncer de esófago, un riesgo 4,54 veces mayor en el período de seguimiento de 4 a 6 años.

Para el cáncer de estómago, los riesgos se observaron en los períodos de seguimiento de 1 a 3 años y de 7 o más años. Para el cáncer de hígado, los riesgos se observaron en los períodos de seguimiento de 1 a 3, 4 a 6 y 7 o más años. Para el linfoma no Hodgkin, un riesgo 15,23 veces mayor de desarrollar cáncer se observó en el período se seguimiento alejado de 4 a 6 años. Para la leucemia los riesgos más altos se observaron en el período de seguimiento de 1 a 3 años.

Comentarios

Este estudio de cohorte basado en población, reveló que los taiwaneses con esplenectomía tenían un riesgo global significativamente más alto de cáncer subsiguiente, así como de ciertos cánceres del tracto gastrointestinal, otros cánceres de cabeza y cuello y enfermedades hematológicas malignas. El fenómeno fue más obvio para los pacientes con esplenectomía por causas traumáticas. Un análisis adicional estratificado por años de seguimiento alejado, reveló varios patrones entre los diversos cánceres, que son causados probablemente por el efecto coincidente de esplenectomía y cáncer.

La tasa de incidencia de cáncer ajustada por edad, en Taiwán, ha aumentado de manera constante y la tasa global de incidencia de cáncer aumentó un 2% por año entre 2008 y 2011, alcanzando 295,1 (sólo cánceres invasivos) y 320,7 nuevos casos (carcinoma in situ y cánceres invasores) por 100.000 personas, en 2011 [17]. A pesar del aumento en la detección, mucho de la mayor incidencia puede estar asociado con el envejecimiento de la población y la occidentalización del estilo de vida [16].

En contraste, el análisis de tendencia de la vigilancia epidemiológica y los datos de resultados finales, mostraron que la tasa de incidencia global de cáncer, para todos los grupos raciales y étnicos combinados, en los Estados Unidos, disminuyó un 0,6% por año entre 2006 y 2010 [18]. Ese obstáculo continúa siendo un desafío para la salud pública en Taiwán y ha despertado la atención del gobierno para promulgar políticas en relación con la prevención del cáncer. La prevención es la estrategia más efectiva a largo plazo para el control del cáncer, con un estimado de un tercio de todos los casos considerado como evitable [19]. Uno de los tópicos de investigación en ese campo es la exploración de los posibles factores de protección del riesgo de cáncer.

El programa del NHI en Taiwán es un recurso adecuado para brindar materiales valiosos con los que abordar los estudios basados en población. El equipo de investigación de este trabajo realizó recientemente un estudio de cohorte utilizando la NHIRD y halló que los pacientes taiwaneses con diabetes tenían un riesgo elevado de cáncer (particularmente cánceres colorrectales y pancreáticos), y que el uso de tiazolidinedionas puede disminuir el riesgo de cáncer de hígado en los pacientes diabéticos [20]. Esa información los inspiró para efectuar estudios para descubrir otros factores que puedan estar relacionados con el cáncer. La infección es una complicación bien conocida de la esplenectomía [21-23], y los pacientes inmunocomprometidos son vulnerables también a ciertos tipos de cáncer. Por lo tanto, es posible hipotetizar que la gente con esplenectomía puede tener un riesgo más alto de desarrollar cáncer.

Además de la edad, sexo y año de comienzo, los sujetos de control fueron apareados también por comorbilidad. La diabetes, hipertensión e hiperlipidemia son sugeridas como factores de riesgo para ciertos tipos de cánceres [22,24-29]. Además, se ajustaron también esas comorbilidades y otros factores en un análisis multivariable, para eliminar posibles sesgos.

Los pacientes esplenectomizados tuvieron un CR ajustado, significativamente más alto para el cáncer global, comparado con los participantes no esplenectomizados, y los riesgos significativamente mayores en el grupo con esplenectomía fueron consistentes a través de varios años de seguimiento alejado. Ese hallazgo es concordante con un estudio de cohorte de los veteranos de EEUU, que mostró que el riesgo de cáncer en los pacientes con esplenectomía fue significativamente más alto a través de varios años de seguimiento alejado [los riesgos relativos (95% IC) son: 2,05 (1,82 a 2,32); 1,44 (1,28 a 1,62); y 1,35 (1,24 a 1,47), para 2 a 5, 5 a 10 y más de 10 años de latencia, respectivamente] [13].

Cuando se dividió a los pacientes esplenectomizados por razones de trauma y no trauma, se encontró que ambos grupos tuvieron un riesgo significativamente mayor de cáncer global, comparado con la cohorte no esplenectomizada, pero el mismo patrón relacionado consistentemente con el riesgo más alto a través de la edad, sexo y comorbilidad, se limitó sólo a las razones no traumáticas.

Para el análisis del sitio específico del cáncer, se separó al carcinoma nasofaríngeo del cáncer de cabeza y cuello, porque el carcinoma nasofaríngeo es relativamente común en la gente de China [30]. Los pacientes con esplenectomía tuvieron riesgos significativamente más altos en otros cánceres de cabeza y cuello, esófago, estómago, hígado, linfoma no Hodgkin y leucemia. Kristinsson y col. [13], efectuaron un estudio de cohorte para evaluar los riesgos a largo plazo después de la esplenectomía, entre 8.149 veteranos de EEUU libres de cáncer, y encontraron riesgos significativamente mayores de ser hospitalizado por todos los cánceres, así como por cáncer de esófago, hígado, páncreas, pulmón, próstata, linfoma no Hodgkin y leucemia, entre los pacientes esplenectomizados.

Los análisis ulteriores de sensibilidad para el subgrupo de pacientes con diagnóstico de enfermedad autoinmune o trauma, no cambiaron los resultados globales [13]. Aunque tanto las causas de trauma y no trauma tuvieron riesgos aumentados para el desarrollo de algunas clases de cáncer en los pacientes esplenectomizados, en el presente estudio, un riesgo significativamente mayor ocurrió más probablemente entre aquellos con razones no traumáticas.

El mecanismo exacto para la posible asociación entre esplenectomía y cáncer, aún no está claro. Un mecanismo posible es que el bazo es considerado como involucrado en las defensas inmunológicas y brinda una respuesta inmunológica activa, a través de la vía humoral y la mediada por células. La esplenectomía puede deteriorar la vigilancia inmunológica en el huésped [21,31].

Se sugiere que el cáncer está relacionado con la inmunidad humana [5,6], y la inmunidad puede ser, por lo tanto, parcialmente responsable por el vínculo posible entre la esplenectomía y el riesgo de cáncer. Los datos de los autores muestran un significativo aumento del riesgo de cáncer gástrico en el grupo esplenectomizado. Éstos conjeturaron que los pacientes con esplenectomía son susceptibles a la infección bacteriana.

La infección con el Helicobacter pylori causa inflamación crónica y es el factor de riesgo más fuerte para el desarrollo del cáncer gástrico [32]. Los datos de este estudio identificaron que el riesgo significativamente mayor de linfoma no Hodgkin se observó sólo en el grupo no traumático, pero que ambos grupos tuvieron un riesgo significativamente más alto para la leucemia.

Un reporte previo de Dinamarca, basado en población, fue realizado para evaluar el riesgo de cáncer entre los pacientes sometidos a esplenectomía, por causas tanto traumáticas como no traumáticas. Los autores de ese trabajo no encontraron un riesgo aumentado para cáncer entre los pacientes esplenectomizados por trauma. No obstante, indicaron un riesgo aumentado para ciertas enfermedades malignas hematológicas, en pacientes sometidos a esplenectomía por causas no traumáticas [15].

Otro estudio epidemiológico, con un seguimiento a largo plazo, de 740 veteranos de los EEUU esplenectomizados por trauma durante la Segunda Guerra Mundial, no mostró un riesgo aumentado para el cáncer [33]. Esa asociación nula entre cáncer total o específico de un sitio y esplenectomía a causa de un trauma externo, también fue reportada en residentes suecos [14].

Por otro lado, Kristinsson y col. [13], efectuaron subanálisis restringidos a pacientes esplenectomizados por trauma y observaron riesgos significativamente elevados de cáncer en los pacientes esplenectomizados, lo que es concordante con los presentes hallazgos. Se considera que el bazo está involucrado en las defensas inmunológicas y que la esplenectomía (sin importar la causa traumática o no) puede estar posiblemente vinculada con la génesis tumoral.

Para las causas no traumáticas, la esplenectomía podría resultar en ciertos desórdenes hematológicos benignos, posiblemente relacionados con el subsiguiente desarrollo de enfermedades malignas hematológicas [34.35]. Eso puede explicar parcialmente los diferentes riesgos de cáncer en los pacientes esplenectomizados por causas traumáticas y no traumáticas.

Estudios in vivo e in vitro en animales, han brindado resultados controversiales. Los modelos murinos han sugerido que la esplenectomía está asociada con una inducción tumoral aumentada [31,36], pero otros estudios han mostrado que la esplenectomía puede mejorar la eficiencia del tratamiento del cáncer, en ciertos sistemas huéspedes de tumor [37,38]. Prehn realizó una revisión y concluyó que el efecto de la esplenectomía sobre el crecimiento del tumor es excesivamente complejo, y que la esplenectomía aumenta o inhibe el crecimiento tumoral basado primariamente en la proporción bazo/tumor [8].

En los pacientes con esplenectomía se encontró que tenían consistentemente un riesgo significativamente más alto para el desarrollo del cáncer global en varios períodos del seguimiento alejado. La diferencia en las curvas de incidencia acumulada para todos los cánceres, entre el grupo con esplenectomía y el grupo de control, se ensanchó con el paso del tiempo. Esos hallazgos apoyan que la existencia de una coincidencia del cáncer y la esplenectomía es improbable. Los  patrones de riesgo de cáncer para los años de seguimiento alejado entre los diversos tipos de cáncer variaron y la interpretación de las discrepancias es difícil.

La fortaleza de este estudio es el diseño basado en población a nivel nacional, lo que aumenta la generalización de los resultados. Los diagnósticos de esplenectomía y cáncer se basaron en registros hospitalarios, que son altamente confiables. Este estudio sugiere que puede ser necesario que la esplenectomía sea empleada más conservadoramente en la práctica médica en el futuro, usando más frecuentemente técnicas de conservación esplénica en la atención por trauma y realizando menos frecuentemente la esplenectomía en las indicaciones no traumáticas.

No obstante, la interpretación de estos resultados debería ser atemperada por un par de limitaciones del estudio. Primero, la información relacionada con el estilo de vida o conducta de los pacientes no consta en la NHIRD, haciendo imposible ajustar por factores relacionados con la conducta de salud, tales como fumar cigarrillos y consumir alcohol. Esos hábitos insalubres pueden aumentar el riesgo de cáncer [39]; sin embargo, la relación entre las conductas de salud y la esplenectomía (y sus causas), no está aún determinada. Segundo, puede existir un sesgo en la vigilancia debido a un aumento en los chequeos clínicos en esos pacientes después de la cirugía, que podría detectar más cánceres.

En resumen, este estudio retrospectivo de cohorte basado en población, encontró riesgos significativamente aumentados de cáncer global y de cánceres específicos de ciertos lugares, en los taiwaneses con esplenectomía, comparado con la población general. El fenómeno es más prominente cuando los pacientes fueron esplenectomizados por razones no traumáticas. La posible asociación no implica causalidad. El factor inmunológico puede jugar un rol esencial y los desórdenes hematológicos preexistentes pueden estar relacionados también con las enfermedades malignas hematológicas. Investigaciones más comprehensivas deberían explorar otros mecanismos no determinados.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi