Introducción

Cada vez más se utilizan los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en las mujeres en edad fértil y durante el embarazo. Los datos científicos acerca de una asociación entre estos agentes y los defectos congénitos son controvertidos. Los informes iniciales señalaron una relación entre el uso de paroxetina y los defectos cardíacos congénitos que llevaron a la Food and Drug Administration de los Estados Unidos a incluir una advertencia sobre esta asociación potencial en diciembre de 2005.

Los metanálisis y las reseñas sistemáticas recientes que combinaron datos de más de 20 estudios epidemiológicos arrojaron resultados controvertidos, lo cual limita las oportunidades de los clínicos para evaluar el riesgo contra los beneficios de los ISRS específicos durante el embarazo.

Los autores realizaron una búsqueda bibliográfica de todos los informes que hubiesen evaluado la relación entre los ISRS y los defectos congénitos específicos incluidos en el National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) de los EE.UU. Se utilizó un análisis bayesiano que combinó los resultados de los ensayos independientes publicados y los datos del estudio NBDPS, un estudio de casos y controles poblacional multicéntrico sobre los defectos congénitos.

Métodos

Para este análisis se utilizaron los datos del NBDPS sobre los casos de defectos congénitos identificados mediante los sistemas de vigilancia de los estados estadounidenses de Arkansas, California, Georgia, Iowa, Massachusetts, Nueva Jersey, Nueva York, Carolina del Norte, Texas y Utah. Los casos comprendieron a los nacidos vivos, mortinatos y abortos inducidos con uno de más de treinta defectos congénitos principales; pero se excluyeron aquellos con trastornos cromosómicos o monogénicos.

Se seleccionaron como controles a los recién nacidos vivos de la misma área geográfica y período de tiempo (1 de octubre de 1997 y 31 de diciembre de 2009) a partir de los certificados de nacimiento y los registros hospitalarios de nacimiento. El ensayo NBDPS incluyó más de 30 categorías de defectos congénitos principales. Una reseña sistemática identificó seis estudios publicados antes de 2010 con información específica disponible sobre los ISRS y los defectos congénitos.

El análisis bayesiano permitió incorporar la información existente sobre la asociación entre los ISRS y los defectos congénitos. Se crearon categorías de defectos congénitos sobre la base de los informes, que concordaron lo máximo posible, con las categorías de los defectos congénitos del NBDPS. El análisis bayesiano permitió estimar, en un modelo de regresión logística, el riesgo de defectos congénitos con el uso de ISRS un mes antes de la concepción y hasta el tercer trimestre del embarazo. Se calcularon los odds ratio (OR), con los intervalos de confianza del 95% (IC) ajustados por la raza, la educación, el hábito de fumar y la obesidad antes del embarazo.

Resultados

El análisis final comprendió 17 293 casos no expuestos a ISRS, 659 casos expuestos a citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina o sertralina, 9559 controles no expuestos y 298 controles expuestos. El ISRS más utilizado fue la sertralina (40%) y la distribución de uso de los ISRS específicos fue similar entre los estados.

No se encontraron diferencias en el uso de ISRS en cuanto a la edad, excepto para la sertralina, que fue más utilizada en mujeres de mayor edad. La utilización de citalopram y escitalopram comenzó en los años 2000 y 2002, respectivamente y se incrementó con el tiempo; mientras que hubo un descenso en el uso de fluoxetina y paroxetina y una utilización constante de sertralina.

No se encontraron diferencias en el uso de ISRS específicos antes o después del 1 de diciembre de 2006, fecha en la que el American College of Obstetricians and Gynecologists publicó su opinión sobre la utilización de ISRS en el embarazo.

El análisis bayesiano no demostró una asociación entre el uso materno de monoterapia con citalopram o escitalopram; excepto por una relación marginal entre el primero y los defectos del tubo neural. El tratamiento con fluoxetina se asoció con defectos cardíacos (defectos septales ventriculares, obstrucción al tracto de salida ventricular derecho) y craneosinostosis. Se encontraron asociaciones significativas entre la paroxetina y cinco de los siete defectos congénitos evaluados.

Las asociaciones entre paroxetina y anencefalia, defectos septales auriculares y obstrucción al tracto de salida del ventrículo derecho, documentadas previamente, también se confirmaron en este análisis independiente. También, se confirmaron la relación entre paroxetina y gastrosquisis y onfalocele observadas en análisis previos del NBDPS.

No se encontró una relación significativa entre la sertralina y los cinco defectos congénitos valorados. Los OR más altos se observaron para los cinco defectos congénitos relacionados con paroxetina (OR: 3.2; IC 95%: 1.6 a 6.2 para anencefalia; OR: 1.8; IC 95%: 1.1 a 3 para los defectos septales auriculares; OR: 2.4; IC 95%: 1.4 a 3.9 para la obstrucción del tracto de salida ventricular derecho; OR: 2.5; IC 95%: 1.2 a 4.8 para la gastrosquisis; OR: 3.5; IC 95%: 1.3 a 8 para el onfalocele) y los dos asociados con la fluoxetina (OR: 2; IC 95%: 1.4 a 3.1 para la obstrucción del tracto de salida ventricular derecho; OR: 1.9; IC 95%: 1.1 a 3 para la craneosinostosis).

Discusión y conclusión

Comentan los autores que el análisis de los datos del estudio NBDPS confirmaron las asociaciones descritas previamente entre la obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho y el uso materno de fluoxetina o paroxetina y de anencefalia y defectos septales auriculares, también con esta última. Además, se confirmaron las asociaciones entre la gastrosquisis y el onfalocele y la paroxetina y entre la craneosinostosis y la fluoxetina documentadas en un análisis publicado previamente con los datos del NBDPS.

Por el contrario, no se confirmaron las asociaciones informadas previamente con el uso de la sertralina y cinco defectos congénitos, especialmente si se tiene en cuenta que aproximadamente el 40% de las mujeres utilizaron este ISRS durante el embarazo.

El presente análisis avala las asociaciones descritas previamente. Los OR más altos se encontraron para el uso materno de paroxetina y la anencefalia (3.2) y la obstrucción al tracto de salida del ventrículo derecho (2.4). No obstante, y aun en el caso de que estas asociaciones fuesen causales, los riesgos absolutos de defectos congénitos en los niños cuyas madres estuvieron expuestas a la paroxetina son bajos (incrementos de 2 a 7 por 10 000 para la anencefalia y de 10 a 24 por 10 000 para la obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho).

El presente análisis confirma la necesidad de evaluar la asociación entre los ISRS específicos y los defectos congénitos específicos, más que por clase de drogas o un grupo heterogéneo de defectos congénitos. Si bien los ISRS son similares farmacológicamente, tienen diferencias químicas, farmacocinéticas y, si existe actividad teratogénica, posiblemente no esté completamente vinculada con la inhibición de los receptores de serotonina, pero sí con las diferencias farmacocinéticas.

La limitación principal de la presente investigación fue que no determinó si las asociaciones con los defectos congénitos se debieron al uso materno de ISRS, la enfermedad de base materna o algún otro factor. Esta investigación tiene diversas fortalezas, como que el análisis bayesiano permite la consideración de las pruebas disponibles a favor o en contra de una asociación entre el uso de ISRS específicos y el riesgo de defectos congénitos a partir de estudios epidemiológicos previos.

En consecuencia, aporta pruebas sólidas para la reproducibilidad y validez de las asociaciones encontradas. La principal ventaja de este análisis es que permite evaluar los ISRS individuales y los defectos congénitos individuales. La asociación entre ISRS y los defectos cardiacos congénitos es biológicamente plausible. Previamente, se informó que esa asociación puede ser consecuencia del papel clave que el neurotransmisor serotonina ejerce sobre el desarrollo embrionario del corazón.

En conclusión, los datos de este análisis bayesiano aportan pruebas acerca de la asociación entre algunos ISRS y los defectos congénitos. Algunos defectos congénitos tienen lugar 2 a 3.5 veces más frecuentemente en los hijos de mujeres tratadas con paroxetina o fluoxetina durante el embarazo. Las asociaciones más sustanciales, que avalan los datos previos, fueron entre el tratamiento materno con fluoxetina o paroxetina durante el embarazo y la obstrucción al tracto de salida del ventrículo derecho y entre el uso materno de paroxetina y la anencefalia o los defectos septales auriculares.

Por el contrario, no se encontraron pruebas que avalen otras asociaciones previamente descritas. Si bien son necesarias más investigaciones, este análisis permite orientar a los profesionales de la salud sobre las opciones más seguras para el tratamiento durante el embarazo, para minimizar el riesgo de defectos congénitos.

SIIC- Sociedad Iberoamenricana de Información Científica