Introducción

La DM2 ha alcanzado proporciones epidémicas que afectan a un 9,2% de la población de EE.UU. con un costo calculado en 322 mil millones de dólares en 2012. El costo personal es enorme, originado sobre todo por la pérdida visual, la amputación y la enfermedad cardiovascular prematura. No hay duda de la naturaleza clínica inevitable e inexorablemente progresiva de la DM2, con el empeoramiento del control de la  glucosa, como lo han confirmado sucesivos estudios clínicos muy importantes. Al momento del diagnóstico se aconseja a los pacientes que acepten que son portadores de una enfermedad que sufrirán toda la vida, para así poder luchar contra ella. Se caracteriza por la necesidad de agregar tratamiento en forma secuencial y porque a los 10 años del diagnóstico, el 50% de las personas requiere insulina.

Sin embargo, en algunos individuos con DM2, es posible que después de adelgazar, la glucemia retorne a la normalidad. Aunque la reversión de la diabetes es más común después de la cirugía bariátrica, también puede ocurrir después de la disminución muy marcada de la ingesta calórica.

En la DM2 tratada con una DMBC, la glucemia en ayunas se normaliza en cuestión de días debido a la disminución rápida de la grasa hepática y al retorno a la normalidad de la sensibilidad hepática a la insulina, mientras que la función de las células ß también se normaliza al cabo de 8 semanas. Si se pudiera mantener la función hepática y de las células ß a largo plazo la como así la sensibilidad a la insulina podría cambiar el enfoque de todo el manejo de la DM2.

El Counterbalance Study (contrarrestando la falla de las células ß por la Acción a Largo Plazo para Normalizar la Ingesta Calórica) evalúa la hipótesis de que los individuos que alcanzaron glucemias en ayunas en el rango de los no diabéticos después de una dieta DMBC y permanecerían normoglucémicos durante el período en el que el peso se mantiene estable. Se definieron los mecanismos fisiopatológicos subyacentes para el control de la glucemia durante 6 meses.

Diseño y métodos de investigación

Diseño del estudio

Este estudio prospectivo, longitudinal realizado en un solo centro abarcó 3 fases:

1. una fase con DMBC durante 8 semanas
2. un retorno escalonado a la ingesta isocalórica de alimentos normales durante 2 semanas
3. un programa de mantenimiento del peso estructurado y personalizado durante 6 meses.

Las mediciones se hicieron antes de la DMBC, luego del retorno a la ingesta isocalórica y al final de los 6 meses.

La medición del resultado primario fue el nivel de la glucemia en ayunas a los 6 meses en el grupo que alcanzó niveles no diabéticos después de la DMBC y del retorno a la alimentación normal; la comparación principal fue el cambio entre la post pérdida de peso y los 6 meses en los respondedores. El estudio fue más una evaluación de la respuesta fisiopatológica al cambio en la dieta que hacer un estudio clínico comparativo del tratamiento.

En este estudio se consideraron respondedores a aquellos que lograron una glucemia en ayunas <126 mg/dl después del retorno a una dieta isocalórica. Inmediatamente después de la semana 8 de la DMBC, el 87% del grupo de DM2 de corta duración y el 50% del grupo de DM2 de larga duración alcanzaron niveles de glucemia en ayunas no diabéticos. El estudio fue diseñado para definir la durabilidad >6 meses de los cambios clínicos y fisiopatológicos después una DMBC y del retorno a la alimentación isocalórica: no incluyó un grupo control bajo el tratamiento habitual.

Conclusiones

"La sensibilidad a la insulina hepática mejoró en los grupos de respondedores y no respondedores"

Los autores hallaron que en el 40% de los participantes que respondió a una DMBC alcanzando una glucemia en ayunas <126 mg/dl, la remisión de la DM2 se mantuvo por lo menos 6 meses. El retorno a los niveles de glucemia a no diabéticos se caracterizó por la mejoría sostenida de la secreción de insulina aguda, sin ayuda de los hipoglucemiantes. La sensibilidad a la insulina hepática mejoró en los grupos de respondedores y no respondedores.

El programa de mantenimiento del peso estructurado e individualizado fue exitoso para prevenir el aumento del peso. La pérdida de peso dio lugar a la normalización del contenido de grasa hepática y de la sensibilidad a la insulina, tanto en los respondedores como en los no respondedores.

Los autores destacan que no hubo redistribución de grasa desde los depósitos subcutáneos o de otros tejidos hacia al hígado durante los 6 meses de estabilidad del peso, aunque los participantes siguieron siendo obesos o teniendo sobrepeso. Este hallazgo apoya el concepto de un umbral de grasa personal por encima del cual el tejido adiposo no puede almacenar los triglicéridos disponibles y tiene consecuencias importantes para el manejo del hígado graso no alcohólico.

La normalización del contenido de grasa en el hígado se acompañó de una disminución del 20% de la velocidad de producción de las lipoproteínas de muy baja densidad relacionadas con los triglicéridos. Estas lipoproteínas son las responsables de la liberación de triglicéridos a todas las células y tejidos extrahepáticos. La caída de la grasa que se observa en el páncreas es una consecuencia secundaria de la disminución del aporte de triglicéridos a los tejidos.

Los respondedores se diferencian principalmente en que tienen una insulinemia basal más elevada y respuesta de las células ß a la inyección intravenosa de glucosa. En los respondedores se observó la recuperación de la capacidad secretora aguda de insulina en niveles no diabéticos, no así en los no respondedores. La constancia de la respuesta de la insulina inducida por la arginina implica la persistencia del mecanismo de secreción de la insulina en la DM2 reversible a pesar de la pérdida de la sensibilidad a la glucosa. Esto concuerda con que la DM2 es una condición dada por la desdiferenciación de las células ß y no por la pérdida de células ß.

Los no respondedores dieron muestras de la deficiencia de insulina al inicio del estudio y de la falta de capacidad para recuperar la capacidad de secreción de la insulina.

En el páncreas de los seres humanos, la resonancia magnética detecta los triglicéridos intra y extracelulares totales de las células endocrinas y exocrinas, lo que disminuye singularmente en la DM2 después de la pérdida de peso. La importancia de los triglicéridos pancreáticos en la patogénesis de la DM2 fue demostrada inicialmente en roedores obesos con lipólisis local, que dio lugar a la inhibición de la función de las células ß mediada por los ácidos grasos.

En los islotes humanos in vitro, la exposición a concentraciones aún más modestas de ácidos grasos marcados causa la acumulación de triglicéridos. La exposición crónica de las células ß a los triglicéridos o los ácidos grasos in vitro disminuye la capacidad de las células ß para responder a un aumento agudo de la glucemia, y si se bloquean los receptores de ácidos grasos de las células ß, la secreción de insulina vuelve a la normalidad.

En el páncreas humano, las gotas de grasa intracelular se distribuyen ampliamente dentro de las células pancreáticas exocrinas, además de los adipocitos aislados, ampliamente dispersos. La lipólisis local provocará concentraciones intracelulares e intersticiales de ácidos grasos suficientes como para inhibir la función de las células ß. Los datos indican que la eliminación del exceso de grasa permite recuperar la función.

Los conceptos actuales en la DM2 han sido muy bien avalados por varios estudios a gran escala que demostraron un aumento constante de la necesidad de agentes hipoglucemiantes durante años. En particular, en el UK Prospective Diabetes Study se observó la pérdida inexorable de la función de las células ß, lo que reforzó el concepto de que la DM2 es  irreversible y progresiva.

"La DM2 es irreversible solo cuando el equilibrio calórico es crónicamente positivo"

Sin embargo, durante las observaciones a largo plazo hubo un aumento de peso progresivo a lo largo del tiempo, y por lo tanto, los datos publicados demostraron que la DM2 es irreversible solo cuando el equilibrio calórico es crónicamente positivo.

"La población diabética existe únicamente en respuesta a la sobrealimentación"

La manifestación actual de la reversión en curso de la DM2 (41% de la cohorte global o 60% de las personas físicas con DM2 de corta duración) se refleja en los datos que indican que la población diabética existe únicamente en respuesta a la sobrealimentación. El fácil acceso a los alimentos de bajo costo es uniformemente acompañado por tasas elevadas de DM2, mientras que si el suministro de alimentos se vuelve limitado por cualquier razón, la prevalencia de la DM2 decae.

La cuestión de la posible aplicación terapéutica de la DMBC para la DM2 fue planteada inmediatamente después de la publicación del estudio Counterpoint. Los datos actuales confirman la reversión de la DM2 durante al menos 6 meses en aquellos que logran niveles de glucemia no diabéticos después de una DMBC.

Sin embargo, la cuestión crítica para la atención sanitaria es si dicha reversión a largo plazo de la DM2 puede lograrse en atención primaria. Para contestar esta pregunta, se está realizando un estudio basado en la comunidad, el  Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT), con 280 personas con DM2 asignados al azar para seguir una DMBC con un programa de mantenimiento del peso estructurado e individualizado o, para cumplir con la mayor exactitud posible las recomendaciones para la atención de la DM2.

"El impacto de la pérdida de peso sobre la presión arterial y los lípidos es considerable, incluso si la glucemia no se normaliza"

En el mismo, se evaluará el efecto global de los enfoques alternativos, ya que el impacto de la pérdida de peso sobre la presión arterial y los lípidos es considerable, incluso si la glucemia no se normaliza. Es importante la posibilidad de que las personas con DM2 puedan dejar de tomar varios comprimidos, y el ahorro potencial de los gastos en salud.

Se debe considerar la probabilidad de que los respondedores a la DMBC sigan estando indefinidamente libres de diabetes. “Después de la cobertura que los medios de comunicación hicieron de nuestro estudio anterior”, dicen los autores, “muchas personas con DM2 revirtieron su enfermedad.” Se ha publicado que en este tipo de personas motivadas, que evitan la recuperación del peso, el mantenimiento de la normoglucemia duró hasta un máximo de 3 años. El seguimiento de 4 años del Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) con solo 8,6% de pérdida de peso, logró una remisión de la DM2 en el 7,3% del grupo intervenido.

Debido a que la progresión de las complicaciones a largo plazo de la DM2 tiene relación con el control de la glucemia ambiental, se espera una reversión duradera de la diabetes asociada a la salud. El efecto de un período  normoglucémico confiere beneficios importantes en la disminución del riesgo de complicaciones, incluso si aparece hiperglucemia. Si el control de la glucemia se normalizó, el beneficio logrado en el riesgo vascular es importante (reducción de la presión arterial y de los lípidos sanguíneos). Para definir el beneficio general, ahora se hace necesario un estudio prospectivo de DMBC a largo plazo junto con un programa de mantenimiento del peso.

La motivación intensa de una proporción de personas con DM2 para volver a la salud normal no ha sido ampliamente reconocida. Tales individuos responden fácilmente a los consejos simples y sin ambigüedades para la pérdida de peso. Para aquellas personas que han fracasado repetidamente en su intento de adelgazar durante muchos años, este enfoque tiene mucha menos probabilidad de tener éxito.

En los sujetos con obesidad grave y después de que los otros métodos para adelgazar han fracasado está indicada la cirugía bariátrica. Sin embargo, en el Reino Unido, el 50% de los individuos recién diagnosticados tienen un índice de masa corporal (IMC) <30 kg/m2, y el 36% de los participantes del UK Prospective Diabetes Study tenían un IMC <25 kg/m2. La proporción general de personas con DM2 que será capaz de tener éxito con una modificación significativa del estilo de vida a largo plazo requiere una DMBC pero el mantenimiento del peso posterior con apoyo continuo todavía queda por determinar.

Según indican las bajas tasas de abandono, la DMBC es aceptable tanto en el presente estudio como en el anterior. Su aceptación dependió principalmente de la ausencia de hambre con este nivel de consumo calórico. La principal dificultad fue reajustarse a la alimentación normal después de la DMBC, lo que fue mitigado mediante la prescripción definitiva del tipo y cantidad de alimentos durante la reintroducción de la dieta isocalórica y la fase de mantenimiento del peso.

Con antelación, se le debe explicar al paciente la necesidad de acostumbrarse a comer aproximadamente un tercio menos de lo acostumbrado. El programa de mantenimiento del peso, con su claro enfoque en la restricción calórica, la identificación individual de las barreras potenciales y el contacto mensual con el Servicio de Salud fueron positivos para evitar el aumento del peso durante los 6 meses de seguimiento. Los efectos separados de la DMBC en sí misma y el cambio en la fisiopatología subyacente fueron definidos por el aumento de la glucemia antes y después del retorno a la ingesta isocalórica.

Entre las limitaciones del estudio los autores mencionan que menos de la mitad de los participantes (12 de 30) fueron clasificados como respondedores, basados en el logro de una glucemia en ayunas <126 mg/dl sin ninguna medicación antidiabética, en el momento inmediato posterior al retorno a la dieta isocalórica.

El estudio tuvo una muestra de tamaño pequeño, aunque el tamaño del efecto fue mayor que en los estudios farmacológicos de uno o más agentes hipoglucemiantes, y los resultados son definitivos. El tamaño del grupo fue determinado según las observaciones anteriores de los autores para lograr los objetivos específicos del estudio y examinar si aquellos que alcanzaron niveles glucémicos no diabéticos en ayunas después de la DMBC permanecían normoglucémicos durante el período de estabilidad del peso, y para determinar los mecanismos subyacentes.

Ante todo, este ensayo no evaluó el tratamiento sino más bien consistió en un estudio fisiopatológico para lograr una prueba de concepto. El seguimiento de 6 meses es suficiente para detectar la posible redistribución de las reservas de grasa durante la dieta isocalórica, aunque se requieren estudios de mayor duración para definir la eficacia como un tratamiento clínico de rutina.

El grupo estudiado fue representativo de la población con DM2 más amplia, del noreste de Inglaterra, predominantemente de raza caucásica. Se requieren más estudios con otros grupos étnicos. El grupo heterogéneo estudiado representa el espectro de individuos con DM2 que pueden desear someterse a una restricción calórica. Para definir la respuesta aguda de la insulina se utilizó el test estándar de oro de la secreción de insulina en lugar de una prueba de comida porque la pérdida de ese parámetro es una característica de la DM2.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti