| Introducción |
La naturaleza de por vida de la diabetes tipo 1 y tipo 2 siempre ha parecido evidente. En la diabetes tipo 2, los estudios de observación han documentado el empeoramiento gradual del control de la glucosa en sangre con la necesidad de un número creciente de medicamentos antidiabéticos.
Diez años después del diagnóstico, hasta el 50% de las personas requieren insulinoterapia para alcanzar el control adecuado de la glucemia. Es por eso que en el momento del diagnóstico es una práctica común informar a las personas que tienen una enfermedad para toda la vida, que debe manejarse tan bien como sea posible. Este concepto es muy impotencia para los pacientes y los profesionales de la salud.
Desde hace casi 10 años se sabe la importancia de la esteatosis hepática en la determinación de la resistencia a la insulina, y se reconoció el vínculo con la diabetes tipo 2. Dado que el grado de sensibilidad a la insulina determina la efectividad de la regulación de la gluconeogénesis hepática y por consiguiente de la glucemia en ayunas, el contenido de grasa hepática parecía ser un factor central.
La observación del retorno muy rápido a la glucemia normal en ayunas en las personas con diabetes tipo 2 que experimentan una restricción repentina de alimentos después de la cirugía bariátrica condujo a formulación de la hipótesis del ciclo gemelo para explicar la posible reversión de la diabetes tipo 2 a partir de la nutrición.
Según esta hipótesis, el exceso de calorías durante muchos años conduce a la acumulación de grasa en el hígado y, por lo tanto, la resistencia a la insulina hepática. Como el hígado produce glucosa continuamente, solo restringida por la acción de la insulina, la resistencia a la insulina hepática inducida por la grasa provoca un ligero aumento de la glucemia en ayunas y desencadena un aumento en la producción de insulina.
Debido a que los mayores niveles de insulina estimulan la conversión de carbohidratos en grasas dentro del hígado, se inicia un círculo vicioso. Por otra parte, se postula que un exceso de grasa en el hígado aumenta la exportación de grasa s todo el cuerpo, que puede ser absorbida por muchos tejidos, incluidas las células pancreáticas β. Se sabe que la grasa disminuye la producción aguda de insulina, causando eventualmente un aumento de los niveles de glucosa después de las comidas.
A su vez, este proceso daría como resultado hiperinsulinemia y mayor tendencia a almacenar el exceso de carbohidratos como grasa hepática.
Los ciclos gemelos continuarían hasta un punto en el cual las células β se vuelven incapaces de producir suficiente insulina para compensar la resistencia a la insulina, lo que resulta en diabetes. Es importante destacar que, según esta hipótesis, los ciclos gemelos se pueden revertir si se elimina el exceso de carga grasa.
Antes, se suponía que la asociación entre cirugía bariátrica y el aumento del péptido símil glucagón tipo 1 (GLP-1) representaba la restauración rápida de la glucosa plasmática normal en ayunas; sin embargo, se ha demostrado que esta suposición es incorrecta.
Una serie de investigaciones del Reino Unido para probar la hipótesis del ciclo gemelo ha provocado un cambio en el manejo de la diabetes tipo 2 en y la Ameircan Association of Diabetes ahora reconoce que la remisión de la diabetes tipo 2 es un objetivo terapéutico apropiado.
Hubo comentarios muy claros y positivos sobre el nuevo concepto de reversión práctica de las personas con diabetes. Es importante que los mecanismos subyacentes a la restauración del control de la glucemia no diabética sean entendidos por médicos e investigadores.
| Enfoque convencional de la diabetes tipo 2 |
Se ha considerado que la fisiopatología de la diabetes tipo 2 tiene dos componentes distintos: la resistencia a la insulina (incapacidad de los tejidos de responder normalmente a la insulina, provocando hiperinsulinemia) y, un defecto de las células β.
El estándar de oro para evaluar la resistencia a la insulina es la pinza insulínica, es decir, la restricción de insulina, aunque principalmente evalúa al músculo, con una contribución variable del hígado.
La resistencia a la insulina muscular es la primera característica detectable que indica un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. Por lo tanto, el foco predominante de investigación para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ha sido identificar cuál es la mejor manera de mejorar la resistencia a la insulina muscular mediante fármacos (por ej., glitazonas) o con dieta y ejercicio.
La disfunción de las células β ha demostrado ser menos susceptible a la terapia. Se ha demostrado que, en el momento del diagnóstico, la función de las células β (aunque estimada por índices sustitutos), ya había disminuido a casi el 50% de lo normal, y continúa disminuyendo linealmente, independientemente de los tratamientos farmacológicos, y posiblemente debido a la apoptosis.
Sobre la base de esta evidencia, ha sido ampliamente aceptado que la muerte en curso o la apoptosis de las células β juegan un papel importante en el inicio y la progresión de la diabetes tipo 2 humana, aunque no hay evidencia directa.
| Evidencia del papel del hígado |
Hace más de una década, los autores demostraron que los niveles plasmáticos de la enzima hepática alanina aminotransferasa (ALT) y de los triglicéridos aumentan constantemente durante los 18 meses previos al diagnóstico de diabetes tipo 2. Este hallazgo dio respuesta al desconcierto que tenían los médicos ante el aumento de las concentraciones de ALT y de γ-glutamiltransferasa en muchos personas con diabetes tipo 2.
| Debido a que actualmente se acepta que la esteatosis hepática es la causa más común de concentraciones moderadamente elevadas de ALT, se ha concluido que la esteatosis hepática es importante en la diabetes tipo 2, incluyendo la asociación entre la sensibilidad a la insulina hepática y el grado de almacenamiento de grasa en el hígado. |
La esteatosis hepática afecta mucho el control de las concentraciones de glucosa plasmática a través de cambios en la sensibilidad a la insulina, sobre todo en ayunas. Parece que las concentraciones crecientes de ALT previas al diagnóstico de diabetes tipo 2 reflejan un mayor grado de esteatosis hepática y el aumento gradual de la resistencia a la insulina hepática.
En el hígado, el exceso de grasa empeora la capacidad de respuesta hepática a la insulina, provocando un aumento en la producción de glucosa.
Casi al mismo tiempo que se conoció que el aumento de la ALT preanuncia la hiperglucemia, se reconoció la rápida normalización de la glucemia en ayunas después de la cirugía bariátrica. Se han postulado varias teorías acerca del mecanismo detrás de esta observación.
| Evidencia del papel del páncreas |
Aunque los nuevos conocimientos acerca del papel de la grasa hepática en la gluconeogénesis hepática permitió comprender mejor los cambios observados en la glucemia en ayunas después de la restricción calórica, todavía quedaba por explicar la inadecuada secreción de insulina pancreática característica de la diabetes tipo 2.
Según estudios en animales, la exposición c crónica in vitro de las células β a los triglicéridos o ácidos grasos disminuye su capacidad para responder a un aumento agudo de la glucosa. El concepto de que la grasa podría afectar la función de las células β no era nuevo.
Si la disfunción de las células β y la resistencia a la insulina hepática comparten la causa común del exceso de exposición prolongada a la grasa, las piezas conocidas del rompecabezas podrían comenzar a encajar.
La hipótesis del ciclo gemelo fue un intento de comprobar estos conceptos. Se postula que el exceso de calorías a largo plazo iniciaría una acumulación de grasa hepática de auto refuerzo y aumento de la liberación de VLDL-triglicéridos desde el hígado (provocando un exceso de grasa en la sangre ? por ej., acumulación en un sitio que no puede brindar un almacenamiento de grasa apto).
Esta mayor liberación a su vez contribuiría a la acumulación de grasa ectópica, incluso en el páncreas, con daño de la función de las células β y eventualmente pérdida del control plasmático de la glucosa y de la diabetes tipo 2. Está claro que los individuos tienen diferente susceptibilidad a los efectos nocivos de la mayor acumulación orgánica de grasa. Según esta hipótesis, si el principal impulsor de los ciclos gemelos en algunas o muchas personas podría ser revertido mediante el balance calórico negativo, la diabetes tipo 2 podría resolverse.
La grasa intrapancreática está contenida en adipocitos dispersos, dando un elevado nivel de base (no relevante para la función metabólica local), y dentro del citoplasma de las células exocrinas y endocrinas.
Es importante que la cuantificación excluye el tejido fibro-graso interlobular. Es efecto metabólico está aumentado en los pacientes con diabetes tipo 2 y, lo que es más importante, no disminuye con la pérdida de peso durante 8 semanas, a menos que esté presente la diabetes tipo 2.
Hay datos que sugieren que hay un grupo pequeño, pero metabólicamente significativo, de exceso de triglicéridos dentro de las células pancreáticas endocrinas y exocrinas de las personas con diabetes tipo 2.
Dentro del páncreas, la célula β parece entrar en un modo de supervivencia y no funciona debido al estrés metabólico inducido por la grasa.
| Comprobación de la hipótesis nueva |
La hipótesis del ciclo gemelo podría ser probada simplemente observando lo que sucede en respuesta a la restricción repentina de calorías en personas con diabetes tipo 2. Si la hipótesis fuera correcta, el cuerpo tendría que usar su energía almacenada, con 2 resultados principales.
- Primero, se utilizaría la grasa intrahepática almacenada y, tanto la resistencia a la insulina hepática como la glucemia en ayunas podrían disminuir.
- Segundo, el contenido de grasa pancreática podría disminuir y normalizar la secreción de insulina inducida por glucosa. Para probar la hipótesis, se desarrolló un método de medición preciso de la grasa pancreática in vivo y se aplicó un riguroso plan de disminución de la ingesta calórica.
En el estudio Counterpoint (COUNTERacting Pancreatic inhibitiOn of iNsulin secretion by Triglyceride) se consiguió una pérdida de peso de 15,3 kg por encima de lo previsto durante un período de 8 semanas en un grupo típico de personas (n = 11) con diabetes tipo 2.
Durante el estudio, el contenido de grasa del páncreas disminuyó y la respuesta a la insulina de la primera fase aumentó gradualmente, normalizándose en la semana 8. Estos hallazgos cambiaron el paradigma, porque antes se creía que la restauración de la secreción normal de insulina de la primera fase no era posible en las personas con diabetes tipo 2. Por lo tanto, se confirmaron las predicciones de la hipótesis del ciclo gemelo.
Debido a que el comienzo de un programa de ejercicios puede inducir una alimentación compensatoria, limitando la pérdida de peso, en el estudio Counterpoint (COUNTERacting Pancreatic inhibitiOn of INsulin secretion by Triglyceride) y otros posteriores se adoptó un enfoque de solo dieta para lograr una pérdida de peso media necesaria de 15 kg. Sin embargo, un aumento sostenido del ejercicio físico diario puede ser un componente muy importante para evitar la recuperación de peso a largo plazo.
| Durabilidad de la reversión de la diabetes tipo 2 después retornar a la alimentación normal |
Para mostrar la durabilidad (y por lo tanto una aplicación clínica más amplia) del retorno a los niveles normales de glucemia no diabética, se requirió un enfoque nutricional y conductual para lograr una alimentación isocalórica a largo plazo, después de la fase aguda de la pérdida de peso. En este campo, se realizaron varios estudios importantes: Counterbalance (COUNTERacting BetA cell failure by Long term Action to Normalize Calorie intakE); Look AHEAD, DiRECT (Diabetes Remission Clinical Trial) realizado en atención primaria (este último demostró que el 46% de las personas con diabetes tipo 2 podían alcanzar la remisión a los 12 meses y el 36% a los 24 meses, a través de la pérdida de peso). Estos estudios con objetivos similares pueden ser consultados para mayor información.
| ¿Se puede revertir la diabetes tipo 2 de cualquier duración? |
El estudio Counterpoint incluyó personas con diabetes tipo 2 de hasta 4 años posteriores al diagnóstico. Sin embargo, era necesario descubrir el efecto sobre la reversibilidad de una duración más prolongada de la diabetes; por lo tanto, el estudio Counteerbalance (COUNTERacting BetA cell failure by Long term Action to Normalize Calorie intakE) incorporó a personas con diabetes tipo 2 de 0,5–23 años de duración.
Todos los participantes mostraron una mejoría de la glucemia en ayunas al final de la primera semana del estudio. Trece de 15 personas (87%)que habían sido diagnosticadas con diabetes hacía <4 años lograron una concentración no diabética de la glucosa plasmática en ayunas (126,11 mg/dl).
La glucemia media en ayunas luego de 6 meses en el subgrupo con diabetes <4 años fue 104-50 mg/dl; para los diagnosticados hacía 8-12 años: 111,70 mg/dl y, para los diagnosticados ≥12 años: 180,16 mg/dl. Ningún paciente con diagnóstico de diabetes >11 años volvió a la glucemia en ayunas normal no diabética. Probablemente, dicen, un mecanismo crucial que subyace a la conversión de la diabetes tipo 2 en individuos susceptibles sea la pérdida del fenotipo especializado de células β (desdiferenciación).
Lo marcadores de desdiferenciación se expresan en las células β pancreáticas de personas con diabetes tipo 2. Aunque no o todos aceptan la existencia de este mecanismo, pero si ese estado persiste demasiado tiempo podría dar como resultado una pérdida irreversible de la función endócrina. Ahora es posible incorporar los procesos histológicos y biológicos celulares con las observaciones durante la reversión clínica del proceso de la enfermedad.
Es probable que la presencia de un número sustancialmente más bajo de células β se relacione con la inmunotinción de insulina, de modo que las células β que habían dejado de producir insulina simplemente no fueron identificadas y fueron incorrectamente consideradas como no viables en lugar de no funcionantes.
| Diferencias entre prediabetes y postdiabetes |
Aunque muchas personas que logran mantener una pérdida de peso sustancial vuelven a un estado metabólico de la glucosa normal, otros alcanzan una HbA1c que no es diabética (<48 mmol/mol o 6,5%), pero no en el rango normal.
Sin embargo, la mejoría paralela de la presión arterial y los lípidos muestra que estas personas han mejorado mucho su probabilidad general de buena salud a largo plazo, incluyendo una mejoría en el riesgo cardiovascular.
Las investigaciones sugieren que los mayores beneficios para la salud son consecuencia de evitar el aumento de peso.
En la actualidad, se requiere un término para describir a las personas que han logrado un peso estable con normalización de la grasa intrahepática e intrapancreática y que revirtió su diabetes tipo 2. En el estudio DIRECT son casi dos tercios los que están en remisión.
En el estudio se lograron glucemias y HbA1c en ayunas normales. Para los que se mantuvieron por debajo del rango diabético pero no en el rango normal, los autores afirman que sería inapropiado describirlos como en estado de prediabetes, ya que este estado se asocia con riesgos cardiovasculares (relacionado principalmente con la dislipidemia asociada).
| Se considera que la denominación más apropiada para ese estado metabólico sería el de post diabetes, es decir, es decir, siguen siendo susceptibles a la diabetes al recuperar el peso. Parece que volver al peso anterior se asocia de manera uniforme con el retorno de la diabetes. Las personas en el estado de post diabetes no tienen diabetes, y esto es importante, no solo en relación con las aseguradoras sino también como un factor motivador para evitar el aumento de peso. |
El apoyo continuo para los pacientes con diabetes es esencial, porque la recuperación de suficiente peso aumenta la probabilidad del retorno de la diabetes. Es muy poco probable que en el estado post-diabetes ocurran o avances las complicaciones microvasculares, como se observó después del trasplante de páncreas en personas con diabetes tipo 1 o después de la remisión de la diabetes tipo 2 inducida por la cirugía bariátrica.
Sin embargo, si hay un retinopatía moderadamente grave, entonces hay riesgo de empeoramiento de la maculo Patía tratable o de la retinopatía proliferativa tras la caída repentina de la glucemia. En los individuos en etapa de post-diabetes con una retinopatía más que mínima se deben hacer imágenes retinianas a los 4–6 meses.
| Preguntas futuras |
Anteriormente se observó el resultado de la restricción calórica para lograr una pérdida de peso sustancial y la remisión de la diabetes tipo 2, planteando la pregunta de cuál es el mejor modo de mantener la ventaja inicial proporcionada por una dieta líquida baja en calorías.
Las guías dietéticas recientes del Reino Unido han enfatizado la necesidad de proporcionar asesoramiento individualizado, en lugar de solo ofrecer una receta dietética para todos y se necesitan estudios de alta calidad en atención primaria para evaluar el asesoramiento dietético y la naturaleza del apoyo conductual para mantener la remisión de la diabetes tipo 2.
Los rasgos genéticos parecen ser la base de la variada susceptibilidad de los individuos a la desdiferenciación de las células β inducidas por la grasa, en vista de que el 72% de las personas con un IMC >40 kg/m² no tienen diabetes. Es probable que estos rasgos operen a través de la capacidad para el almacenamiento seguro de grasa subcutánea y la susceptibilidad de las células β.
Un gran número de personas con diabetes tipo 2 tienen un IMC normal (<25 kg/m²): 16% de los >55 años y 10% de los que tienen entre 16 y 54 años. los autores hacen notar que todos los estudios sobre reversión de la diabetes tipo 2 han involucrado a personas con un IMC >27 kg/m²; por lo tanto, no se sabe si las personas con diabetes tipo 2 y un IMC normal también pueden experimentar una reversión de la diabetes tipo 2 mediante la pérdida de peso inducida por la restricción calórica.
Es probable que en este grupo haya mayor proporción de personas que han sido diagnosticadas erróneamente y en realidad tienen un inicio tardío de la diabetes juvenil o un inicio lento de la diabetes tipo 1. También se podrían haber usado categorías diagnósticas no reconocidas, aunque el concepto de que la diabetes tipo 2 tiene más de una causa parece poco probable.
Es necesario identificar los factores de las células β que impiden el retorno al control glucémico normal,, porque la pérdida de peso >15 kg no revirtió la diabetes tipo 2 en 5 de 36 individuos (14%) con diagnóstico de la enfermedad de hasta 6 años, como se vio en estudio DiRECT.
De manera similar, una pérdida de peso >25 kg después de la cirugía bariátrica no causó remisión de la diabetes en 13 de 33 individuos (39%) diagnosticados con diabetes tipo 2 durante un promedio de 10 años. En el estudio DiRECT, 5 de 36 personas (14%) que perdieron ≥15 kg no lograron la remisión en comparación con 37 de 56 (66%) de los que solo perdieron de 5–10 kg.
La duración de la diabetes parece ser el principal factor determinante, y la pérdida de peso >20 kg no se asocia tasas de remisión progresivamente mayores. Muchas personas que desarrollan diabetes tipo 2 a una edad más joven (≤35 años) tienen mayor peso corporal que los diagnosticados mucho más tarde en la vida. Si esas personas necesitan perder >10 kg para revertir su diabetes tipo 2 también es un pregunta importante y comprobable.
Hasta ahora, los estudios sobre mecanismos de reversión de la diabetes tipo 2 han incorporado casi por completo a individuos de raza blanca de origen étnico europeo, por lo que se requieren más investigaciones, y con urgencia, en otras poblaciones que son más susceptibles a la diabetes, con un IMC promedio más bajo en comparación con los europeos de raza blanca.
Finalmente, una declaración conjunta de consenso de la Association of British Clinical Diabetologists y la Primary Care Diabetes Society han definido la remisión de la diabetes como una HbA1c <48 mmol/mol (<6,5%), al menos en dos ocasiones con 6 meses de diferencia, sin tomar ningún agente antidiabético.
| Conclusión |
La diabetes tipo 2 es una condición que se desarrolla en las personas que consumen más calorías de las que requieren durante un largo periodo de tiempo. Más grasa de la que el cuerpo puede almacenar en forma segura conduce a un exceso de grasa hepática y pancreática y a la posterior pérdida del control de la glucemia.
La susceptibilidad al exceso de grasa parece variar considerablemente entre los individuos. En los primeros años después de la aparición de la diabetes, la eliminación del exceso de grasa hepática y pancreática mediante la pérdida de peso intensiva puede, en muchos casos, normalizar la gluconeogénesis y la posible rediferenciación de las células β, con la posible reversión de la diabetes.
“Como médicos,” finalizan los autores, “debemos comprender este cambio de paradigma en nuestra comprensión del la diabetes tipo 2, para beneficio de nuestros pacientes.”
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti